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研究背景：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的一种神经系统变性疾病,临床上主要表现为进行性的记忆和认知功能障碍。其典型病理特征为β淀粉样蛋白(beta amyloid, Aβ)聚集导致老年斑形成,神经纤维缠结以及神经元死亡。Aβ级联反应学说是目前公认的AD发病机制之一,越来越多的研究发现Aβ所导致的突触可塑性损伤在AD的发病早期即发挥关键作用。另外,Ap引起的氧化应激反应和线粒体功能损伤也被认为与突触可塑性及AD的认知功能障碍密切相关。目的：1)观察并分析可卡因苯丙胺调节转录肽(cocaine-and amphetamine-regulated transcript, CART)在AD模型鼠脑组织中的表达及分布情况；2)体内外AD模型证实CART能够抑制Aβ1-42引起的神经毒性及突触可塑性损伤；3)探讨其改善突触可塑性的可能机制。方法：使用APP/PS1转基因小鼠作为体内AD模型。Aβ1-42处理原代培养的小鼠皮层神经元建立体外AD模型。体内外均随机建立AD组及CART治疗组。免疫染色观察不同月龄APP/PS1转基因小鼠的老年斑沉积及CART表达和分布情况；水迷宫试验评估小鼠学习/记忆障碍及改善情况；电生理方法检测CART治疗前后APP/PS1小鼠长时程增强(long-term potentiation, LTP)诱导情况；MTT及流式细胞分析仪(FACS)测定细胞活性及凋亡率；免疫荧光及透射电镜下观察CART治疗前后神经元生长及突触形成情况；荧光显微镜结合FACS分析CART处理前后线粒体膜电位和活性氧(reactive oxygen species, ROS)含量；ELISA测定小鼠脑组织中氧化应激指标含量；使用RT-PCR及Western blot检测突触可塑性及线粒体动力学相关蛋白表达水平。结果：水迷宫试验表明,CART处理的小鼠平均逃逸时间较对照组缩短了约8.58s(P<0.05),免疫荧光结果提示随着年龄的增长,Aβ在APP/PS1转基因小鼠脑中沉积逐渐增多,CART也被发现聚集于一些特定脑区的老年斑中及其周围。体外实验中,CART显著提高神经元存活率(MTT：0.279±0.039v.s.0.199±0.029,P<0.05),类似结果亦可见于FACS分析；免疫荧光、电镜及电生理结果均提示CART能够提高AD模型的突触可塑性；Real-time PCR及(?)Vestern blot结果提示使用CART后一些突触可塑性相关基因(Arc, Homer1a, Nur77)表达升高；体内外AD模型组中ROS、8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2-de-axyguanine,8-OHdG)及4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonenal,4-HNE)等出现明显增高(P<0.01),而线粒体膜电位则出现明显下降(P<0.05),且体内结果显示海马部位受损更为严重；CART处理后ROS、8-OHdG明显下降(P<0.05),线粒体膜电位则显著上升(P<0.05)。Real-time-PCR及Western blot结果提示使用CART能够调整AD模型鼠脑中线粒体动力学相关蛋白表达。结论：我们首先发现CART在不同月龄APP/PS1转基因小鼠脑内的分布不同,随着Ap在皮层及海马中的沉积,CART被发现能够表达于沉积的斑块中及其周围,并能够部分沿轴突分布；而在正常对照组中CART主要表达于神经元胞体及突起中；我们还发现外源性CART能够顺利通过血脑屏障直接发挥保护作用；体内外研究均证明CART能够抑制Aβ引起的神经毒性并减轻其引起的突触可塑性损伤,包括减少突触数量的丢失、突触超微结构的损伤及LTP的诱导,最终提高APP/PS1转基因小鼠的学习记忆能力；其机制可能与调控一些突触可塑性相关蛋白(包括Nur77, Arc及Homer1a)的表达水平、氧化应激反应及线粒体功能损伤有关。以上结构均提示CART在AD的预防和临床治疗中具有潜在的应用价值。