目的及意义根据我国第四次国家卫生服务研究的数据统计显示,我国慢性胃炎患病率为10.7%,而慢性萎缩性胃炎占慢性胃炎的10%,约1400万人。慢性萎缩性胃炎患病率高,病情缠绵反复,难以治愈,不良的预后可能会导致胃癌的发生,严重影响人们的生活健康。苏合方是临床经验方,由陈皮、醋柴胡、薏苡仁等10味中药组成。苏合方理气健脾化湿,养阴清热除痞,用于治疗慢性萎缩性胃炎,脾虚湿困兼气滞证所致的胃脘痞塞,嗳气等。药效实验结果证明,苏合方具有缓解疼痛、改善急慢性炎症、促进胃肠动力的作用。苏合方临床上以汤剂形式给药,但汤剂具有携带不方便,口感差,易霉变等缺点,将其开发成颗粒剂,可以改善以上缺点,大大提高患者的顺应性。故本课题以中医药理论为指导结合现代制药技术,按照新药注册相关要求,将苏合方开发成颗粒剂,研究苏合颗粒的制备工艺及质量标准。研究方法本文对苏合颗粒的制备工艺和质量标准两个方面进行了研究。具体内容如下:1:苏合颗粒的制备工艺研究陈皮是苏合方中的君药,其主要化学成分为橙皮苷,橙皮苷具有与本方药效相关的作用,即促进胃肠动力,且橙皮苷化学性质稳定,故选择其作为指标性成分。本文首先根据药典中橙皮苷的含量测定方法,应用L9（34）正交试验法,以橙皮苷转移率为指标,选择最佳的提取工艺,并对其进行验证。然后以橙皮苷转移率和干膏溶化性为指标,考察醇沉和离心两种精制方法,得出最佳的精制工艺。之后以橙皮苷转移率为指标,考察分开浓缩（两次分别浓缩后再合并浓缩）和合并浓缩（第二次滤液加到第一次浓缩液中继续浓缩）两种浓缩方式,得出最佳的浓缩工艺。以橙皮苷含量为指标,通过考察干燥时间和干燥温度,得出最佳的干燥工艺。通过以上实验结果,最终确定了干膏制备的参数。最后以糊精和可溶性淀粉作为辅料,以粒度、收得率和制粒的难易程度作为指标,选择最佳的制剂成型工艺。通过以上制备工艺研究结果,得到苏合颗粒的制备方法。2:苏合颗粒的质量标准研究按照《中国药典》中对颗粒剂的质量要求,建立了苏合颗粒的质量标准。采用薄层鉴别技术,对蒲公英、乌药、柴胡、白花蛇舌草、薏苡仁、醋莪术6味药进行定性鉴别。采用高效液相色谱法,建立了颗粒中指标性成分橙皮苷的含量测定方法。按照《中国药典》四部颗粒剂通则要求,建立了苏合颗粒的检查项目。实验结果1.苏合颗粒的制备工艺研究根据正交实验研究结果,确定苏合方的提取工艺为:取苏合方中10味饮片,水煎煮2次,每次2小时。根据精制工艺研究结果:选择滤液直接离心作为精制方法;根据浓缩工艺研究结果:选择两次合并浓缩方法,根据干燥工艺研究结果:选择80～90℃减压干燥。根据成型工艺研究结果:取干膏粉碎,过5号筛,加辅料,90%乙醇为润湿剂,14目筛制粒,80℃干燥。2.苏合颗粒的质量标准研究根据薄层鉴别研究结果:建立了蒲公英、乌药、柴胡、白花蛇舌草、薏苡仁、醋莪术6味药薄层鉴别方法。根据高效液相色谱法,建立了苏合颗粒中橙皮苷含量测定方法学:流动相:甲醇-6%乙酸水（35:65）;流速:1mL/min;柱温:30℃;检测波长:283nm;进样体积:5μL。实验结论本课题对苏合颗粒的提取和成型工艺进行了研究,建立了稳定、可行的颗粒剂的制备工艺;定性鉴别了苏合颗粒中的6药味;定量测定了橙皮苷的含量,检查项目符合药典的相关要求,可为后期苏合颗粒的质量控制提供依据。目的及意义脑中风是临床上常见的重大的疾病,致残率高、致死率高。在全球范围内都是常见的、重大的及其危害人们健康的疾病。脑中风分为缺血性和出血性两种。临床上治疗脑中风急性期通常有药物、针灸、静脉注射等,在维持期的治疗通常使用口服药物。通窍散瘀方为临床经验方,由葛根、白芍、薄荷等药味组成,经药效筛选确认方中主要药效成分有葛根素、芍药苷和薄荷脑。通窍散瘀方具有通窍醒脑、活血散瘀的功效,用于治疗急性脑中风,疗效确切。临床上给药剂型为汤剂。汤剂具有不便携带,起效慢,易霉变等缺点。将汤剂改变成某种剂型,使其便于随身携带,患者能够自行给药,快速起效,具有非常重要的意义。微乳具有更大的载药量、较好的稳定性,携带方便,并且更容易透过血脑屏障,达到快速起效的作用。研究结果显示鼻腔给药可以提高药物的脑靶向性。故本课题拟制备通窍散瘀微乳,鼻腔给药,对其在稳定性、刺激性、经鼻吸收等方面进行评价。研究方法本文对通窍散瘀微乳的制备工艺和制剂学质量评价研究两个方面进行了研究。1.通窍散瘀微乳的制备工艺通窍散瘀方中的主要药效成分有葛根素、芍药苷和薄荷脑。芍药苷水溶性好,薄荷脑脂溶性好,而葛根素水溶性和脂溶性都很差。故载药微乳制备的核心在于提高葛根素的载药量。实验首先考察了葛根素在各乳化剂、助乳化剂、油相中的溶解性,初步筛选出对葛根素溶解度最高的各相。然后,通过伪三元相图法确定各相。在形成的伪三元相图中划出可以形成微乳的区域,选择几个合适的空白处方（不加药）。在空白处方中加入不同量的葛根素、芍药苷和薄荷脑,以形成的微乳在一个月内不析出药物为指标,确定最高载药量。2.通窍散瘀微乳制剂质量评价研究对通窍散瘀微乳进行制剂质量评价研究,考察了微乳的pH值、粒径、电位、形态等。建立了微乳中葛根素、芍药苷含量测定方法学。对微乳三个月常温放置稳定性和离心稳定性进行研究。利用循环鼻腔灌流的方法,研究微乳中葛根素在大鼠鼻腔的吸收。通过蟾蜍纤毛毒性实验和大鼠鼻粘膜切片实验,比较了通窍散瘀微乳和通窍散瘀溶液的刺激性大小。实验结果1.通窍散瘀微乳的制备工艺实验制备了通窍散瘀微乳,处方为:以10g微乳计,IPM:0.519g;1,2-丙二醇:2.923g;EL35:2.923g;水:3.635g;葛根素:700mg;芍药苷:280mg;薄荷脑:350mg。2.通窍散瘀微乳制剂质量评价研究通窍散瘀微乳的pH值约为5.0,而正常生理状态下,鼻腔内pH值为4.5-6.5,在此PH值下,生物适应性良好。通窍散瘀微乳的平均粒径约为18 nm,PDI约为0.03,Zeta电位约为-5.0mV。电镜下粒径约为20nm,形状圆整,分散均匀。通窍散瘀微乳离心后不分层,常温放置三个月稳定。实验建立了葛根素、芍药苷同时进行含量测定方法学。色谱条件为:Hibar250-4,6 LiChrospher 100RP-18e（5μm）色谱柱;柱温:30℃;流动相:乙腈:甲醇:水（15:10:75）;流速1.0mL/min;葛根素检测波长250nm、芍药苷检测波长230nm;进样量10μL。通窍散瘀微乳中葛根素的大鼠在体鼻腔吸收研究结果显示:通窍散瘀中葛根素的吸收速率比通窍散瘀溶液中小。通窍散瘀微乳和通窍散瘀溶液的纤毛毒性实验结果显示:通窍散瘀微乳组刺激性小于通窍散瘀溶液组。通窍散瘀微乳对大鼠鼻粘膜刺激性、损伤性作用及可逆性研究显示:通窍散瘀微乳虽对大鼠鼻黏膜和纤毛产生刺激性,但其可以恢复。实验结论葛根素在微乳中的吸收速率比溶液中小,但是微乳的载药量更大、刺激性更小、稳定性良好,因此通窍散瘀微乳的研究对通窍散瘀鼻用制剂的开发有一定的意义。