螺[哌啶-2,3-喹啉酮]不对称合成研究

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喹啉酮类化合物是一类重要的医药中间体,以2(1H)-喹啉酮为母核的衍生物,可产生抗肿瘤、抗焦虑、消炎、降压、解热及镇痛等药理活性。作为结构较特殊—类的喹啉酮,手性喹啉酮类螺环化合物在医药合成领域未见报道。本课题设计合成了(R)-螺[哌啶-2,3-喹啉酮],这对于深入研究手性喹啉酮类螺环化合物的应用价值具有重要意义。本文通过反合成分析方法设计了手性螺[哌啶-2,3-喹啉酮]的三条合成路线。第一条路线采用“手性记忆”策略,利用(L)-2-哌啶酸为原料进行合成。但在烷基化的过程中,未能进行手性记忆,最终得到了消旋的喹啉酮螺环化合物。第二条路线利用(L)-2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料,在最终关环时采用“手性记忆”策略,但得到的螺环化合物e.e.值只有32%。第三条路线采用不对称合成方法,利用(D)-苯甘氨酸为原料,经过还原反应,烷基化反应,脱Boc反应,关环反应,贝克曼重排反应等一系列不对称诱导反应合成了手性光活纯的(R)-螺[哌啶-2,3-喹啉酮]化合物。本课题在研究过程中,对苯甘氨酸的还原工艺进行了优化,保持了原有得率,简化了实验步骤;在化合物R-2进行N-烷基化反应中,确定了较佳反应条件:选择乙腈作溶剂,三乙胺做碱,收率在70%以上;在化合物R-7进行C-烷基化反应中使用了烷基化效果较好的KHMDS做碱,四氢呋喃和HMPA做溶剂,得到了预期构型的碳原子;关环反应中采用了傅克烷基化方法;重排反应中采用了贝克曼重排反应,从而保持原有手性,使形成的螺碳原子不发生消旋。通过不对称合成方法,本文得到了一种合成手性喹啉酮螺环化合物的通用方法,对更深入研究该类化合物的活性具有重要意义。
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