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与长春碱位点和紫杉烷结合位点的微管抑制剂相比,秋水仙碱位点抑制剂具有如下优点:(1)能够克服多药耐药,尤其是使用紫杉醇或多烯紫杉醇带来的多药耐药;(2)有较好的药代动力学性质与水溶性;(3)一些秋水仙碱位点抑制剂不需要表面活性剂溶解,可以避免表面活性剂带来的过敏反应等副作用。同时,秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂仅有进入临床阶段的小分子,还没有被FDA批准上市的抗癌药物。因此,研究开发新型的秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂具有重要意义。本论文合成了七个系列秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂,分析其构效关系,评估其体内外抗肿瘤作用机制:1.基于β-内酰胺等结构的抗肿瘤作用和3,4,5-三甲氧基苯环等片段的抗微管作用,通过分子杂交原理,设计了7个系列具有抗肿瘤活性的秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂。本论文的新型秋水仙碱位点抑制剂分别为:β-内酰胺类、芳香杂环硫醚类、苯并噻唑类、1,2,3-三氮唑类、二氢吲哚类、查尔酮-氨基二硫代甲酸酯类和噻吩类化合物。通过Wolff重排、[2+2]环加成、氧化反应、click反应等合成了136个目标化合物。2.评估7个系列化合物对胃癌MGC-803、前列腺癌PC-3、乳腺癌MCF-7、食管癌KYSE30、肺癌A549、宫颈癌Hela和结肠癌HT29等癌细胞的抗肿瘤细胞增殖活性。研究化合物取代基、取代基位置、芳香杂环片段、3,4,5-三甲氧基、三氟甲磺酰基等对抗肿瘤细胞增殖活性的影响,系统分析其构效关系。基于微管蛋白的三维结构(PDB code:1SA0),计算机对接目标化合物,分析化合物对微管蛋白秋水仙碱位点的氢键作用、疏水作用和亲水作用。3.研究秋水仙碱位点抑制剂的体内外抗肿瘤机制。发现目标化合物抑制肿瘤细胞的生长与克隆形成,诱导细胞凋亡和DNA损伤,降低线粒体膜电位,阻滞细胞周期在G2/M期,影响上皮间质转化过程。通过免疫荧光实验和EBI实验,发现目标化合物直接作用于秋水仙碱位点并浓度依赖性的抑制微管蛋白聚合。同时,化合物I-28和VII-17抑制裸鼠体内胃癌MGC-803生长并不引起明显毒性变化。