氮磷双掺杂中空碳点/5-FU复合物的制备、表征及体内外抗肿瘤活性研究

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5-氟尿嘧啶(5-FU)是临床常用的抗肿瘤药物之一,但由于其毒副作用大、在体内代谢较快、半衰期较短而限制了临床上的应用。基于纳米粒子的药物递送体系作为一种新型给药体系,由于其靶向递送、环境响应释放、体内外成像等优点而成为研究热点。目的:本研究以具有中空结构、氮磷双掺杂的碳点作为纳米载体,5-FU为模型药物,设计并制备出一种pH响应性纳米给药体系,旨在提高5-FU的抗肿瘤活性,为5-FU新剂型的开发设计奠定基础。方法:(1)以葡萄糖为碳源,浓磷酸和乙二胺酸碱中和自发热制备氮磷掺杂的中空碳点(NPHCDs),并使用透射电镜、紫外-可见光谱、荧光光谱、X射线光电子能谱、傅里叶红外光谱、量子产率及安全性评价对其进行表征;(2)利用静电相互作用,制备NPHCDs@5-FU复合物,通过紫外-可见光谱、Zeta电位验证该复合物是否成功制备,HPLC法测定其载药率,考察其放置稳定性,采用透析法模拟正常和肿瘤微环境评价其体外释放行为;(3)选用人胃癌SGC-7901细胞,用过MTT试验、激光共聚焦显微镜观察细胞摄取、分别使用AO/EB双染法和Annexin V-FITC/PI双染法观察细胞凋亡形态和量化细胞的凋亡率;(4)以健康成年SD大鼠为研究对象,评价5-FU游离药物和NPHCDs@5-FU复合物在大鼠体内的药物代谢动力学行为,并对其药动学参数进行统计学分析;随后采用SGC-7901荷瘤小鼠模型对5-FU游离药物和NPHCDs@5-FU复合物的体内安全性和抗肿瘤活性进行研究。结果:(1)本试验所制备的NPHCDs水溶性好、颗粒分布均匀,其内部呈中空结构,粒径为5.36±0.28 nm,在365 nm紫外灯照射下发出蓝绿色荧光,紫外-可见光谱和荧光光谱表明NPHCDs具有优异的荧光特性,其荧光量子产率为16.23%,在不同介质中荧光强度稳定,XPS和红外光谱表明氮和磷元素成功掺入碳点,并且我们所制备的NPHCDs生物相容性好且细胞毒性较低,在纳米载药体系的应用上具有广阔的前景。(2)通过对NPHCDs@5-FU复合物的表征可以看出,带有负电荷的NPHCDs与带有正电荷的5-FU成功缀合,载药率为31.25%;在4℃和室温条件下保存,NPHCDs@5-FU复合物显示出良好的稳定下;体外释放研究表明NPHCDs@5-FU复合物具有pH响应性释放特性,在pH 5.5条件下释放速度加快。(3)体外药效学试验结果表明,与5-FU游离药物相比,NPHCDs@5-FU复合物对SGC-7901细胞的毒性作用和促进细胞凋亡作用明显强。(4)体内药动学试验结果表明,与5-FU游离药物相比,NPHCDs@5-FU复合物明显改善了5-FU在大鼠体内的药动学过程,其药动学参数AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2和Cmax分别提高了2.1、2.2、2.5和1.4倍。体内抑瘤试验结果表明,与5-FU游离药物相比,NPHCDs@5-FU复合物具有优异的抗肿瘤活性和良好的生物安全性。结论:在这项研究中,我们成功制备的NPHCDs具有水溶性好、具有中空结构、粒径小、细胞毒性低、生物相容性高等优点;所制备的NPHCDs@5-FU复合物载药率高,具有pH响应性释放特性,能显著提高5-FU的体内外抗肿瘤活性。
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