药物研发是一个极具挑战且漫长的过程。其中甄选出合适的药靶是靶向药物研发的源头,药物通过结合并调节特定药靶从而对相应疾病产生治疗效果也是开展药物设计的关键,其直接影响甚至决定了新药研发的成功率。因此,药靶识别是药物研发的第一个关键步骤。但目前靶点研发依旧面临着很多方面的挑战。例如文献中对于药靶的定义不明确,从而导致药靶信息确证不严格,影响后续分析。而且在药靶识别过程中,尽管研究者已经提出“可药性基因组”的概念来帮助识别药靶,但并没有对靶点研发速率进行全面的分析和评估,从而导致药靶研发时间过长等。除此之外,尽管已有多种方法来评估候选药物安全性和有效性,从而增加候选药物的临床成功率,例如定量结构-疗效关系等方法。目前治疗指数(TI)是阐明这种微妙平衡的关键指标,然而大多数批准药物的TI信息是未知的,并且具有狭窄治疗指数的药物的潜在机制仍然是难以捉摸的。因此对影响药物安全性和有效性之间平衡的因素认识不足,从而导致临床试验后期失败率过高等问题。基于目前药靶研发所面临的挑战和困难,我们进行了下述的研究工作。第一部分,确证具有主要治疗效用的药靶。基于治疗靶点数据库的数据分析,我们提出“药-靶-病”三者相结合的策略来确证药物的主要治疗靶点,即必须通过实验或者其他强有力的证据来证明药物主要是通过调节药靶来达到对特定疾病的治疗作用,才能称这个药靶是药物在治疗相应适应症时的主要治疗靶点。通过“药-靶-病”策略明确且确认药物的主要治疗靶点,从而有利于我们后续的研究与分析。第二部分,创新药靶临床试验速率研究及简单规则。我们通过收集创新药靶及其相关的药物临床试验信息,得到快速和非快速获批的两组药靶。基于人类蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络和可药性等特征对两组药靶进行全面分析与评估,从而再次证明了文献中报道靶点成药性特征的正确性、发现了影响靶点临床试验进展速率的药靶特征并揭示了识别快速获批靶点的简单规则,此规则正确识别了快速获批药靶中的75.0%的药靶而仅误判了非快速获批药靶中的13.2%的药靶,这有助于研究者在药物研发初期对药靶的选择和评估。第三部分,影响药物安全性和有效性平衡的药靶特征研究。我们收集了所有FDA批准药物的TI信息,并确定其是否为狭窄治疗指数药物,从而将其靶点根据TI值分为四类,分别是(a)NTI药靶,(b)NTI和NNTI药物的共有药靶,(c)未被报道TI值药物的药靶,以及(d)NNTI药物的药靶。基于人类PPI网络和系统生物学特征全面地评估了所有成功药靶对药物安全和疗效之间平衡的整体影响,并通过基于人工智能算法的特征识别方法揭示了影响药物狭窄治疗指数的8个关键特征或特征组,而且发现NTI药物有更高的中心性和连接性,而且人类相似蛋白和相关信号通路的数量也高于NNTI药物。这为确定和表征药物的最大疗效和有限安全性之间的微妙平衡提供了新的方向。综上所述,本项研究不仅发现了能够识别快速获批药靶的简单规则来减少药物临床试验的时间,而且揭示了共同影响药物安全性和有效性平衡的关键药靶特征,从而增加药物临床试验后期成功率。基于此,我们希望通过共同考虑这两方面因素来识别药靶,这有助于提高药物临床试验进程的速率,并减少研发后期候选药物的流失率,从而提高药物研发成功率以及缩短药物研发时间。