【摘 要】
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二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)作为第二代非核苷类逆转录酶抑制剂,因其对HIV-1耐药株和野生株均有较高的抑制活性,且具有高选择性和高效低毒等特点,自发现以来,一直受到药物研究
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二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)作为第二代非核苷类逆转录酶抑制剂,因其对HIV-1耐药株和野生株均有较高的抑制活性,且具有高选择性和高效低毒等特点,自发现以来,一直受到药物研究者的广泛关注。本论文利用分子杂合原理,将二芳基醚类化合物与二芳基嘧啶类化合物进行杂合,设计合成了一类二芳基嘧啶-二芳基醚杂合物(DATEPYs),并应用分子对接研究验证了设计的合理性。目标化合物的合成方法如下:中间体4-((2-巯基嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯腈(3)和1-叔丁氧羰基-3-(溴甲基)-1H-吲唑(7)在碳酸钾作碱的作用下发生亲核取代反应得到ZX1a;ZX1a在三氟乙酸的作用下脱BOC保护得到目标产物ZX1b。中间体3可以二氯嘧啶为起始原料先与4-羟基-3,5-二甲基苯腈反应再与硫脲反应制得。中间体7可由吲唑-3-甲酸为原料,经还原反应得到吲唑-3-甲醇,然后经过BOC保护得到中间体1-叔丁氧羰基-3-(羟甲基)-1H-吲唑(6),最后发生溴代反应制得。通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱对目标新化合物进行了表征,并测试了其熔点。本研究还选用与TMC125/WT HIV-1 RT晶体复合物(PDB:3MEC),将目标产物进行了虚拟活性筛选,结果显示目标化合物具有良好的抗HIV-1活性,其中ZX1b的抗HIV-1生物活性打分高于ZX1a。
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