脊椎动物的造血发生是一个受到严格调控的连续过程，在胚胎发育早期，造血干细胞经过了复杂的细胞迁移和多个造血位点的转换。在这一过程中，造血干细胞通过不对称分裂，一方面自我更新以维持干细胞库稳定，另一方面不断产生各系祖细胞并最终分化产生各系成熟功能细胞。　　和哺乳动物一样，斑马鱼造血主要可以分为两个时期：原始造血和定向造血。支持原始造血的造血干/祖细胞是一类自我更新能力有限的短程干细胞，因而原始造血被认为是一过性的。如果这些细胞能够通过重编程获得额外的自我更新能力，那么它们在动物体内的细胞学命运和发育前景将会怎样?　　CCAAT增强子结合蛋白C/EBPa是造血干细胞自我更新和粒系终末分化的关键调控因子。在约10％的急性髓系白血病患者中都检测到编码这一蛋白的CEBPA基因的突变，其中很大一部分突变集中在蛋白N端编码区。CEBPA的N端突变将干扰蛋白的正常翻译起始，迫使C/EBPα蛋白从下游的另一个同框ATG重新开始翻译，从而产生一个30 kDa的截短型C/EBPα蛋白。研究发现这一截短型蛋白能够作为野生型42 kDa蛋白的显性负形式干扰野生型蛋白对它的目的DNA的结合。同时研究结果也提示，30 kDa蛋白很可能还有着自己独立的功能和潜在靶基因。　　前期工作显示，C/EBPα蛋白的基因组结构和蛋白结构在整个脊椎动物进化过程中高度保守，斑马鱼中cebpa基因也同样在早期髓系祖细胞中有表达。同人类C/EBPα p30蛋白一样，截短性的斑马鱼C/ebpα也能以显性负的作用形式干扰野生型C/ebpα蛋白的正常功能。　　在本研究中，利用早期造血干细胞特异性的lmo2启动子和Cre-loxP系统驱动C/ebpα显性负蛋白(C/ebpαDN)在斑马鱼早期造血干/祖细胞中特异性表达。结果显示，C/ebpa显性负蛋白能够延长这些短程造血干细胞的细胞寿命，使它们能够存活到更晚的发育阶段并迁移聚集到定向造血位点，在此不断增殖分化，引起定向红系细胞的异常增加并导致血液循环阻塞，最终使胚胎死亡。　　原位杂交结果显示，在C/ebpαDN转基因斑马鱼胚胎中，几个重要的表观遗传学基因，包括Polycomb家族的bmil和rae28，以及SET家族的prdm3和prdm16的表达水平都有明显上升。更详尽的分子机制研究显示，C/ebpα显性负蛋白是通过结合到斑马鱼bmil基因启动子区域的C/EBP结合基序，特异性上调原始造血干/祖细胞中表观遗传基因bmil的表达水平以发挥其造血调控作用的。斑马鱼brml基因是人类BMIl基因的直系同源。已知人类BMIl基因在表观遗传学调控、造血干细胞发育以及白血病发生方面有着重要作用。进一步研究显示，在原始造血干/祖细胞中特异性表达斑马鱼Bmil蛋白可以产生与C/ebpaDN转基因胚胎十分相似的造血异常表型；而敲低bmil基因表达能够逆转绝大部分由C/ebpa显性负蛋白引起的造血异常。这些结果共同提示：Bmil很可能作为C/ebim显性负蛋白的直接下游参与调控原始造血干/祖细胞的生存和自我更新，使这些短程造血干细胞能够参与定向造血的发育与分化并最终导致定向红系造血异常。