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论文应用比较分子力场分析(CoMFA)、比较分子相似性指数分析(CoMSIA)和全息定量构效关系(HQSAR)三种定量构效关系(QSAR)方法对2-烷基-4-联苯亚甲氧基吡啶类衍生物进行了构效关系分析,并得到了了三个具有较高预测能力的定量构效关系模型。以最佳3D-QSAR模型为指导,采用生物电子等排原理对原有化合物进行了结构改造,最终得到了1322个新化合物。利用得到的最佳QSAR模型对新建化合物进行了活性预测,得到了403个预测活性较高的化合物。通过LABACD6.0对化合物的pKa、LogP值等参数预测以及“类药五原则”分析,剔除掉不符合“类药五原则”要求的化合物,将剩下的化合物导入Discovery Studio2.5进行ADMET分析,选取预测结果较好的化合物用最佳HQSAR模型进行结构简化,最终得到47个潜在高活性的候选化合物。针对血管紧张素Ⅱ1-型受体(AT1)的三维晶体结构未知而无法通过对接研究AT,受体与小分子配体的相互作用以及无法进行基于结构的药物分子设计的问题。利用同源建模方法,以AT1的同源性蛋白趋化因子受体(3oeu,3oe6,3oeO)为模板构建得到了AT1受体的初始模型Ⅰ。采用动力学和基于配体的方法对模型Ⅰ分别进行氨基酸空间取向和蛋白质能量优化,最终得到模型Ⅳ。利用Ramachandran Plot和Profiles- 3D方法来评价模型Ⅳ的合理性和可靠性。结果表明,模型Ⅳ在活性口袋部位的氨基酸的空间取向和能量都具有一定的合理性,可用于与小分子配体进行对接研究。利用模型Ⅳ与小分子配体进行对接研究。与已上市抗高血压药物——坎地沙坦、缬沙坦和依普沙坦的对接结果表明,氢键结合位点与文献报道相符,这说明经同源建模和优化得到的最终模型Ⅳ具有一定合理性；与QSAR建模中训练集中活性最高化合物19的对接结果也说明了这一合理性。用新设计的小分子化合物与模型的对接表明,蛋白质与小分子之间的氢键结合位点与文献报道基本一致。