背景:癌因性疲乏（cancer-related fatigue,CRF）广泛地发生在癌症患者中,严重影响患者的生活质量及抗癌信心,减少患者的治疗依从性,从而降低患者生存率。CRF的危险因素较为复杂,目前临床上暂无明确的标志物可以预测CRF的发生及评估其治疗疗效,且CRF目前的现代疗法亦具有相当的局限性,所以明确CRF临床的危险因素十分重要,且既往研究表明中医药治疗CRF具有相当的疗效,但其机制如何?又是否与干预CRF发生的危险因素存在一定的联系?本研究遂将这两个问题展开进行深入探讨。目的:通过临床研究分析,网络药理学分析以及动物实验,评价临床上影响化疗后CRF发生的危险因素,中药治疗CRF的机制以及两者是否存在一定的联系。方法:1.临床研究部分:纳入271例癌症患者,以是否伴CRF为标准分为2组,统计其包括分期、是否手术史、化疗疗程数、是否既往放疗、是否合并靶向治疗、是否合并免疫治疗、BMI、血细胞数、生化及肝肾功能、凝血功能、炎性指标、糖代谢水平。之后采用SPSS 22.0统计学软件,进行单因素及多因素分析,确定独立危险因素,并绘制模型预测率的受试者工作特征曲线（ROC）,评估预测模型的效度,并分析该因素的临界值,敏感度,特异性以及约登指数。2.网络药理学部分:通过文献数据库检索中药治疗CRF的随机对照试验,筛选其中使用频次≥3的中药,随后通过中药数据库以及疾病数据库,筛选出中药治疗CRF的活性化合物及靶点,并绘制图表分析其中相互作用关系,为了分析中药作用于CRF的生物学过程和信号通路传导过程,继而进一步阐明药物作用机制,将网络中的靶点进行GO富集和KEGG通路富集,并通过分子对接验证靶点与通路间的拟合度。初步阐释中医药治疗CRF的潜在靶点及通路机制。3.动物试验部分:将共30只Balb/c小鼠模型,分为5组,每组6只。正常对照组给予相应体积生理盐水腹腔注射;腹腔转移模型组给予相应体积生理盐水腹腔注射;黄芪-白术低剂量组予黄芪-白术水煎液,3.0g/kg（0.75ml/kg）,灌胃,每日一次,共10天;黄芪-白术中剂量组予黄芪-白术水煎液,6.0g/kg（1.5ml/kg）,灌胃,每日一次,共10天;黄芪-白术高剂量组予黄芪-白术水煎液,12.0g/kg（3ml/kg）,灌胃,每日一次,共10天;腹腔转移模型是接种ct-26细胞ct-26人结肠癌细胞株培养于完全培养基中（高糖DMEM培养液+10%胎牛血清,PH7.4）,置于37℃,5%CO2培养箱中培养,3天换液一次,细胞至70～80%融合时,以0.25%胰酶消化细胞,进行传代。种瘤前将所有Babl/c小鼠置于游泳箱（高30cm,直径25cm）适应性游泳训练2天,5 min/天,水温25℃±1℃。将培养的ct-26细胞消化离心,与等比例基质胶混合,制成约1×10~7个细胞/ml混悬液。消毒小鼠右下腹皮肤,取0.2ml（约1×10~6瘤细胞）接种于腹腔。每日观察并记录小鼠一般情况、体重、进食情况、毛色、瘤体体积、肝脏、腓肠肌重量,对小鼠进行力竭游泳试验,并通过ELISA、动物自动生化检测仪等方法检测小鼠血液样本中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转（AST）、尿素（BUN）、肌酐（CR）、尿酸（UA）、葡萄糖（GLU）、果糖胺（Fru）、乳酸脱氢酶（LDH）、C-反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）等。进一步阐释中医药治疗CRF的机制。结果:1.临床研究部分表明肌酐、白介素6、C反应蛋白是恶性肿瘤患者疲乏发生的独立危险因素,且该结果预测正确百分比为80.3%,与真实情况拟合度状况良好。通过分析ROC曲线发现,当恶性肿瘤患者血清中CRP水平超过6.45mg/L或IL-6超过9.06pg/m L时,其中约80%的患者可发生CRF,敏感度较好,且具有统计学意义,有临床预测价值。2.网络药理学结果表明,本次研究通过电子数据库检索共获得文献540篇,经过筛查,最终纳入24项研究中药治疗CRF的随机对照试验（RCTs）,通过频次统计,本研究发现使用频次≥3的中药包括了白术、黄芪、陈皮、茯苓、甘草、麦芽和女贞子7味,随后将这7味中药纳入网络药理学进行机制分析。结果表明,此7味中药主要的活性化合物包括了槲皮素、山奈酚和木犀草素,并共得到447个中药相关靶点,将其与收集到的5003个癌因性疲疾病乏靶点进行匹配并绘制维恩图,最终得到328个与癌因性疲乏相互作用的中药靶点。度值较高的靶点包括了AKT1,TP53,MAPK1,APP,IL-6,INS,STAT3,JUN,VEGFA,MAPK8。通过成分靶点网络图也验证了中药对治疗癌因性疲乏是通过多成分、多靶点、整合调节的方式发挥作用的。随后本研究通过相关数据库进行了GO功能富集分析以及KEGG通路富集分析,选择度值较高的条目,其中生物过程分别有药物反应,RNA聚合酶II启动子转录的正调控,信号传导,凋亡过程的负调控等;细胞定位包括质膜,细胞质,核,胞质溶胶,质膜的组成部分等;分子功能包括蛋白结合,蛋白质均二聚活性,酶结合,ATP结合等。运用CTD数据库进行KEGG通路富集分析,共富集分析得到Corrected P值≤0.01,基因频率>0.5%的10条相关通路,包括了代谢通路、细胞因子-细胞因子受体作用通路、癌症信号通路、PI3K-Akt信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、RAS信号通路等。3.动物实验结果表明:（1）荷瘤小鼠一般情况:给药前,各组小鼠的精神状态、活动情况、皮肤外观、饮食等一般情况无显著差别。小鼠皮肤表面细腻光泽无皱纹,皮肤薄且滋润有弹性,活泼好动,对食物敏感,逃避快。实验过程中,正常组小鼠未出现明显变化,其他组小鼠逐渐出现皮肤暗淡无光,行动迟缓,不活泼,食欲减退等情况。在干预前各组的体重无明显差异,正常组和模型组则在干预前后体重均无明显变化,而使用中药的低剂量组（F=3.699,p=0.034）、中剂量组（F=13.4,p<0.001）、高剂量组（F=15.58,p<0.001）体重均有所上升,且存在统计学意义。干预第6天开始,低剂量组和高剂量的体重升高（F=4.28,p=0.012）具有统计学意义,且高剂量组体重升高高于低剂量组和正常组,低剂量组体重升高高于正常组。干预第9天,高剂量组（F=9.69,p<0.001）体重升高明显,高于低剂量组、模型组和正常组,具有统计学意义。（2）荷瘤小鼠力竭游泳实验:各组在干预前游泳时间均无明显差异,在干预后,低剂量组第6天、第9天力竭游泳时间较第3天下降明显（F=10.127,p<0.001）,且存在统计学意义,而其他组干预前后均无明显变化。低剂量组在干预第3天力竭游泳时间较其他组别升高明显（F=2.806,p=0.047）,具有统计学意义。高剂量组在干预第9天力竭游泳时间较除正常组外的其他组长（F=3.393,p=0.028）,并具有统计学意义。（3）荷瘤小鼠血清样本检测结果:本研究发现使用中药各组IL-6水平均比模型组低,但要高于正常组。低剂量组的小鼠IL-6水平下降最为明显,并与模型组小鼠的差异具有统计学意义;TNF-α水平组间比较存在统计学差异（P=0.008）,低剂量组与正常组两组之间存在差异（P=0.034）,使用中药小鼠各组TNF-α水平均比模型组低,但低剂量组的小鼠TNF-α水平下降最为明显,并与正常组小鼠的差异具有统计学意义;CRP水平组间比较存在统计学差异（P=0.007）,中剂量组与正常组两组之间存在差异（P=0.022）,但除正常组与中剂量组之间存在CRP水平差异外,其他各组的差异并不明显;AST水平组间比较存在统计学差异（P=0.02）,高剂量组与正常组两组之间存在差异（P=0.03）,除正常组AST水平最低,且与高剂量组小鼠差异具有统计学意义;各组GLU水平组间比较存在统计学差异（P=0.048）,高剂量组与中剂量组两组之间存在差异（P=0.029）,模型组与中药干预组的血糖差异并不明显,仅在高剂量组与中剂量组的小鼠中存在差异;各组Fru水平组间比较存在统计学差异（P=0.006）,提示至少有2组存在统计学差异,两两比较发现,中剂量组与正常组两组之间存在差异（P=0.008）,正常组较其他组Fru水平偏低,且其他各组间差异不明显,仅中剂量组与正常组之间差异具有统计学意义;各组UA水平组间比较存在统计学差异（P=0.025）,随后通过两两比较发现,高剂量组与正常组两组之间存在差异（P=0.018）,正常组较其他组UA水平偏低,且其他各组间差异不明显,仅高剂量组与正常组之间差异具有统计学意义。（4）荷瘤小鼠重量抑制情况:各组小鼠在干预前腹围不存在显著差异,干预后第3天,模型组较其他各组腹围增加明显（F=5.416,P=0.004）,且该组在干预第3天、第6天、第9天腹围呈不断上升趋势,与其他组差异均具有统计学意义。正常组、低剂量组、中剂量组、高剂量组各组小鼠在干预后第3天、第6天腹围并没有显著增加,但在干预后第9天,各组均不同程度出现腹围的增加,除正常组外,其他荷瘤的各组小鼠增加幅度均较大,与干预前比较具有统计学意义;在干预后,存在至少2组小鼠瘤重存在差异（P=0.043）,通过两两比较,研究发现中剂量组小鼠瘤重明显小于模型组（P=0.044）,使用中药后的小鼠瘤重均有不同程度下降,以中剂量组最为明显。通过计算T/C值,同样发现中剂量组小鼠的T/C值最小（51%）,抑瘤率最高。（5）荷瘤小鼠能量代谢:在干预后各组小鼠的肝脏和腓肠肌重量差异无统计学意义（P=0.19,P=0.12）;肝脏SOD活力存在统计学意义（P=0.03）,即低剂量、高剂量组、模型组之间SOD活力相当,但高于正常组和中剂量组,说明中剂量组小鼠体内氧自由基含量最少,肝细胞损伤最少,SOD活力最低。肝LD含量、肌肉SOD活力、肌肉LD含量各组小鼠在干预后差异不明显。但肌肉SOD活力各使用中药小鼠对比模型组存在下降趋势;而各组肝脏、腓肠肌LD含量,可看到各使用中药小鼠组对比模型组小鼠存在着升高趋势。结论:1.白介素6、C反应蛋白是恶性肿瘤患者疲乏发生的重要独立危险因素,临床上以癌症患者的炎症因子水平为依据,并进行针对性治疗可能会改善患者疲乏症状;2.临床上中药治疗CRF常以补气健脾的药物为主,常见的包括了白术、黄芪、陈皮、茯苓、甘草、麦芽和女贞子7味,网络药理学分析表明其作用于CRF的机制主要涉及了槲皮素、山奈酚和木犀草素等化合物通过多靶点调节代谢通路、细胞因子通路、癌症信号通路等从而发挥抗CRF作用。3.动物实验结果:黄芪、白术这两种补气健脾中药可以改善腹腔转移肿瘤小鼠疲乏,增加体重,抑制肿瘤生长,其疗效可能与降低小鼠体内炎症细胞因子、维持糖原储备,减轻氧化应激,调节能量代谢有关,能够与上述部分结果相互印证。