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研究目的:通过高脂饮食建立SD大鼠NASH模型并观察NASH大鼠肠道病理改变情况以及分析临床上NAFLD患者肠道通透性标志物的变化情况,从而研究非酒精性脂肪性肝病与肠道通透性标志物之间的相关性。第一部分动物实验研究对象:20只健康雄性SD大鼠,年龄介于4-5周龄,一般体重为80-120克。研究方法:（1）在西安交通大学临床医学院实验动物中心由专业人员喂养20只SD大鼠,随机选择7只大鼠,分别编号为1-7分配为对照组,给予普通饮食饲养。（2）将剩余的13只SD大鼠分别编号为8-20分配为实验组,给予高脂饮食饲养。在实验每隔4周饲养结束后随机选取2只大鼠进行处死。取出肝脏组织进行病理切片分析,在12周末后提示NASH大鼠建模成功。（3）分别记录SD大鼠一般情况,比如食物量及剩余量、毛发、排泄物、体重及活动量等,于实验12周末建模成功后,禁饮食12h后将所有SD大鼠全部处死。（4）分离出SD大鼠的肝脏、肠道组织后,固定,脱水,包埋,制作切片,显微镜观察。（5）血清学指标（包括ALT、AST、GGT、TG、LDL、TC、GLU、INS）检测是在收集SD大鼠静脉血后进行离心,取上清液后通过Elisa试剂盒说明进行测定。（6）肠道组织行免疫组化后利用组织切片数字扫描仪或成像系统测定肠道通透性标志物（ZO-1、Occludin）表达情况。结果:（1）肝脏病理评分比较:实验组的肝脏病理评分高于对照组（P＜0.05）。（2）大鼠一般情况比较:相比对照组,实验组12周期内SD大鼠精神状况逐渐变差,自身活动量逐渐减少,皮毛变得干燥且不光滑,饮食量逐渐下降,大便最终出现轻微腹泻。（3）肝脏病理组织学变化:对照组肝小叶结构全部清晰,且胞浆内未见脂肪和炎症细胞的浸润。实验组每隔4周观察后显示:肝小叶结构随着时间的推移逐渐破坏,肝细胞逐渐出现不同程度的脂肪变性,汇管区炎症和纤维化程度进一步加重。最终12周末提示NASH造模成功。（4）肠组织病理组织学改变:与对照组相比,实验组黏膜皱襞结构基本完整,黏膜层可见轻度上皮细胞脱落;固有层肠腺出现萎缩现象,并且伴随着数量减少;固有层和肌层出现不同程度的炎性细胞浸润和不同大小、数量的脂肪空泡。（5）血清学指标的比较:与对照组相比,实验组有较高的血清学指标（ALT、GGT、LDL、TG、TC、GLU、INS、HOMA-IR）（P＜0.05）,同时AST表达水平较高（P＞0.05）。（6）肠道通透性标志物的比较:与对照组相比,实验组大鼠有较低的肠道通透性标志物（ZO-1、Occludin）（P＜0.05）。结论:高脂饮食诱导的大鼠NASH模型的肠道通透性标志物较对照组减少,肠道通透性增加。第二部分临床试验研究对象:选择2020年10月至2022年2月,在延安大学附属医院门诊和体检中心就诊的脂肪肝患者,结合病史及生活史最终共纳入NAFLD组94例。选取同期在体检中心体检正常的39例作为正常对照组。研究方法:（1）将经腹部B超诊断为脂肪肝且符合纳入标准的94例NAFLD患者根据肝酶是否异常分为肝酶正常组和肝酶异常组,最终共纳入NAFLD肝酶正常组58例,NAFLD肝酶异常组36例,将同期体检正常的39例作为对照组。（2）在门诊和体检中心收集纳入研究对象的体检报告,摘录研究对象的一般基本资料。包含年龄、性别、体重、体质指数（BMI）、身高（CM）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。收集研究对象的临床血液学指标,包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ谷酰基转肽酶（GGT）、总胆红素（TB）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及空腹血糖（GLu）。各血液学指标均在空腹8-12h以上,早晨8-9时采集外周静脉血,于本院检验科使用全自动生化仪分析所得。（3）将检验科收集到的符合研究对象133例的血清分离管的人全血标本,留取标本后在常温条件下保存2h或者4℃恒温环境下过夜,然后离心25分钟后,取上清液即可,并放入本院-80℃恒温冰箱中储存。最终统一使用Elisa法测肠道通透性标志物（ZO-1、Occludin）表达情况。（4）分析各组间的一般基线资料、肝功酶学、血脂、血糖以及肠道通透性标志物的变化情况,并进行相关性分析研究。结果:（1）一般基线资料比较,共纳入研究对象133例。三组在性别、年龄、体重、BMI、SBP和DBP具有统计学差异（P＜0.05）,三组在身高无统计学差异（P＞0.05）。其中BMI、DBP在肝酶正常组和异常组均高于对照组,在肝酶异常组高于正常组（P＜0.05）。（2）肝功酶学对比,AST、ALP、GGT在肝酶正常组高于对照组（P＞0.05）,在肝酶异常组均高于肝酶正常组、对照组（P＜0.05）。ALT在肝酶正常组和异常组均高于对照组,在肝酶异常组和正常组（P＜0.05）。TB在肝酶正常组和异常组高于对照组（P＜0.05）,在肝酶正常组和异常组（P＞0.05）。（3）血脂系列对比,TG、TC在肝酶正常组和异常组高于对照组（P＜0.05）,在肝酶正常组和异常组（P＞0.05）。HDL-C肝酶异常组低于肝酶正常组和对照组（P＜0.05）,肝酶正常组和对照组（P＞0.05）。LDL-C肝酶正常组高于对照组（P＜0.05）,肝酶异常组和对照组、肝酶正常组和异常组（P＞0.05）。（4）空腹血糖对比,GLU在肝酶异常组高于对照组（P＜0.05）,肝酶正常组和异常组、肝酶正常组和对照组（P＞0.05）。（5）肠道通透性标志物比较,ZO-1、Occludin在肝酶正常组和异常组均低于对照组,在肝酶异常组低于正常组（P＜0.05）。（6）各影响因素与肠道通透性标志物（ZO-1、Occludin）的Spearman相关性分析:（1）ZO-1与BMI、AST、ALT、GGT、TB呈负相关关系（P＜0.05）。其中,ZO-1与ALT的相关程度最高（r=-0.402,P＜0.001）;而HDL-C与ZO-1呈正相关。（2）Occludin与BMI、AST、ALT、GGT、GLU呈负相关关系（P＜0.05）。其中,Occludin与GGT的相关程度最高（r=-0.402,P＜0.001）;而HDL-C与Occludin呈正相关。（7）肠道通透性标志物（ZO-1、Occludin）影响因素的多重线性回归分析显示:控制混杂因素后,TB与ZO-1呈负相关（β=-1.174,95%CI=（-2.03,-0.32）,P＜0.01）;GGT与Occludin呈负相关（β=-0.472,95%CI=（-0.88,-0.06）,P＜0.05）。（8）NAFLD疾病发生的多因素logistic回归分析显示:BMI、TC为发生NAFLD的危险因素,ZO-1（P=0.018,OR=0.954）、Occludin（P=0.001,OR=0.982）可以降低发生NAFLD的风险。（9）NAFLD疾病进展的多因素logistic回归分析显示:BMI仍为NAFLD疾病进展的危险因素,ZO-1（P=0.001,OR=0.956）、Occludin（P=0.003,OR=0.990）仍可以降低NAFLD疾病进展的风险。结论:肠道通透性的增加可能与非酒精性脂肪肝病的发生、发展有关。