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目的:米非司酮(RU486)是一种全球广泛使用的口服避孕药,其潜在的抗癌作用正逐渐引起广泛关注。我们首次创新性地研究发现,米非司酮的主要活性代谢产物美她司酮具有预防肿瘤转移的作用,将有望成为预防肿瘤转移的新型药物。本实验主要研究美她司酮及其母体药物米非司酮在大鼠和比格犬体内药物动力学性别差异并探讨美她司酮存在性别差异的机制。方法:建立测定大鼠血浆、比格犬血浆、肝微粒体中美她司酮和米非司酮浓度的UPLC-MS/MS定量分析方法。通过给予雌、雄性大鼠灌胃22.5、45、90mg/kg和静脉注射10 mg/kg,以及给予雌、雄性比格犬灌胃5.62、11.25、22.5 mg/kg美她司酮和米非司酮,获得不同时间点的血药浓度,利用非房室模型分析两药物在雄、雌动物体内药动学参数,计算大鼠口服给药的生物利用度。通过体外肝微粒体代谢稳定性实验,考察6、9、13.5 μ美她司酮在雄、雌大鼠肝微粒体中代谢的速度。通过化学抑制剂试验和CYP450重组酶温孵试验,检测一定时间后9μM美她司酮在体系中代谢的剩余量,以寻找代谢它的CYP450酶亚型。结果:建立了具有准确度高、灵敏度强的米非司酮和美她司酮UPLC-MS/MS检测方法。美她司酮和米非司酮在雄、雌大鼠体内吸收分布的快、消除缓慢,在雄性大鼠体内AUC(0-t)与剂量间呈良好线性关系,雌性大鼠体内血药浓度显著高于雄性大鼠,生物利用度(F)、Cmax、AUC(0-t)、Vd和CL也有显著性的差异;美她司酮和米非司酮在雄、雌比格犬体内Cmax、AUC(0-t)、Vd和CL存在性别差异,AUC(0-t)与剂量间基本呈线性关系,同大鼠体内药动学结果相符合,不存在种属差异。美她司酮在雄、雌大鼠肝微粒体中代谢稳定性较高,并且雄性代谢速率快于雌性。在体外CYP450酶亚型筛选实验中,α-萘黄酮(CYP1A2抑制剂)和酮康唑(CYP3A4抑制剂)能显著抑制美她司酮的生物转化,参与美她司酮代谢的主要 CYP450 酶亚型是 CYP1A2、CYP3A4。结论:米非司酮和美她司酮在大鼠和比格犬体内的药动学特性均有显著的性别差异,CYP1A2、CYP3A4是代谢美她司酮的主要酶亚型。雄、雌大鼠肝微粒体中CYP1A2和CYP3A4活性的差异是引起美她司酮药动学存在性别差异的原因。