【摘 要】
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研究背景:肺癌发病率及死亡率均居全球癌症前列,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌最常见的类型。超过一半的NSCLC患者确诊时已为晚期,生存率极低,晚期NSCLC患者的治疗以全身治疗为主,包括化疗、靶向治疗及免疫治疗等。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）与间变性淋巴瘤激酶（anapla
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研究背景:肺癌发病率及死亡率均居全球癌症前列,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌最常见的类型。超过一半的NSCLC患者确诊时已为晚期,生存率极低,晚期NSCLC患者的治疗以全身治疗为主,包括化疗、靶向治疗及免疫治疗等。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）与间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）是NSCLC常见的驱动基因,驱动基因阳性的患者首选靶向治疗。早期研究认为驱动基因突变是独立的分子事件,相互排斥,随着分子检测技术的发展,陆续有EGFR/ALK共突变的病例报道,然而由于此类病例非常罕见,目前尚无明确的治疗指南。EGFR/ALK共突变合并程序性死亡受体-1（programmed death-ligand 1,PD-L1）高表达更是未见相关报道,且PD-L1高表达水平可能预示着靶向治疗效果较差,这使得EGFR/ALK共突变并PD-L1高表达NSCLC的治疗更加复杂化。研究目的:1、探讨EGFR/ALK共突变并PD-L1高表达NSCLC的治疗,以期为该类患者的治疗决策提供参考;2、通过文献复习及病例分析,总结诊疗思路,为具有罕见基因背景患者的个体化、精准化治疗提供参考。研究方法:1、选取1例于重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心就诊的EGFR/ALK共突变并PD-L1高表达NSCLC患者,整理该名患者的临床基本资料及相关血液学、影像学检查结果;2、通过对肺穿刺组织标本及外周血进行免疫组化及基因检测等,明确该名患者的病理类型及基因突变等情况;3、查阅相关文献,了解治疗现状及相关临床、基础研究;4、完善疗效预测指标检测,权衡各治疗方案利弊,制定个体化治疗方案,定期随访,进行疗效评价及病例总结。研究结果:患者青年女性,以刺激性干咳为主要表现。胸部+全腹部CT增强提示右肺中央型肺Ca伴双侧肺内、胸膜、肺门及纵隔淋巴结、双侧肾上腺、胰腺尾部、胸腰椎及骨盆多发转移可能。肺穿刺活检结果提示（右肺中叶）低分化腺癌。基因检测结果提示EGFR外显子19缺失与EML4-ALK融合、PD-L1强阳性。最后诊断为右肺腺癌（T4N3M1c IVB期）伴EGFR与EML4-ALK共突变并PD-L1高表达。因该名患者具有罕见的基因突变情况,故目前暂无明确的治疗指南以供参考。为使患者获得最佳治疗,我们检测了相关指标,对治疗疗效进行了预判,以此来指导治疗方案的选择。通过检测EGFR与ALK的突变丰度,以及EGFR、p-EGFR、ALK、p-ALK的表达水平,明确了ALK为患者主导驱动基因,提示患者可能从ALK tyrosine kinase inhibitors（ALK-TKIs）中获益。然而患者PD-L1高表达,提示靶向治疗效果欠佳。且进一步检测免疫疗效相关分子后发现,患者虽然PD-L1表达水平高,但肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）低、免疫微环境为免疫荒漠型,均提示免疫治疗效果欠佳。同时,通过检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）的表达情况发现,两者均表达明显,提示患者抗血管生成治疗可能获益。患者确诊时已为晚期,应选全身治疗,结合上述检测结果,故一线治疗予以了贝伐珠单抗+顺铂+培美曲塞,6周期治疗后病灶均明显缩小,随后进行了胸部放疗使局部病灶维持稳定,后期根据主导驱动基因选择了阿来替尼靶向治疗,使疾病长期处于稳定状态。研究结论:本研究首次报道了EGFR/ALK共突变并PD-L1高表达晚期NSCLC。在该名患者的治疗中,通过文献复习及相关分子检测,制定了个体化诊疗方案,使患者疾病得到有效控制,并且疗效显著。针对此类具有罕见基因背景的患者,可以基于分子检测进行疗效评估,以此指导治疗方案的制定,进行个体化、精准化治疗。
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