【摘 要】
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过度的脂质沉积常常诱发代谢性疾病,如心血管疾病、二型糖尿病、癌症等。胴体脂肪也是影响畜禽产品肉质性状的一个重要因素,深入探究脂肪生成的分子机制有助于理解肥胖等相关
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过度的脂质沉积常常诱发代谢性疾病,如心血管疾病、二型糖尿病、癌症等。胴体脂肪也是影响畜禽产品肉质性状的一个重要因素,深入探究脂肪生成的分子机制有助于理解肥胖等相关疾病,有利于更好的指导动物遗传选育工作。脂质生成是一个由成脂相关因子构成的网络所调控的复杂过程。Micro RNAs(miRNAs)是一类长度约18-22 nt的非编码小RNA,已被证实在转录后水平广泛参与调控细胞内的生物学过程,如细胞的增殖、凋亡与分化等。大量研究揭示了miRNAs在脂肪发育中发挥重要作用,并且介导脂肪细胞的增殖与分化,参与对脂肪细胞的遗传调控。本研究通过构建高脂诱导的肥胖小鼠模型,探究了miR-204-5p与肥胖之间的关系;利用3T3-L1前脂肪细胞为细胞模型,通过转染miR-204-5p mimics、inhibitors和negative control,探究了miR-204-5p对脂肪细胞增殖、凋亡、分化的影响及其调控机制。主要结果如下:1.高脂日粮(HFD)饲喂诱导的小鼠体重、体尺指数以及血液中的甘油三酯和总胆固醇含量均显著高于正常饲喂组小鼠(p<0.05),脂肪组织内成脂相关关键转录因子及标记miRNAs表达量极显著地升高(p<0.01),miR-204-5p的表达量与小鼠体重呈极显著负相关,说明miR-204-5p可能参与了肥胖发生的遗传调控过程;2.3T3-L1细胞模型实验证明,miR-204-5p显著抑制细胞周期相关蛋白(CDK4,CDK2和CDK5)的表达水平(p<0.05),促进p21的表达(p<0.05),进而抑制脂肪细胞的增殖;3.在3T3-L1前体脂肪细胞中,过表达或抑制miR-204-5p的表达分别上调和下调p53的表达,荧光素酶报告系统结果表明,miR-204-5p靶向作用于Bcl-2而参与诱导脂肪细胞的凋亡;4.Mi R-204-5p过表达或抑制可显著增加或减少成脂分化相关标记基因PPARγ、C/EBPα、Fabp4的表达(p<0.05);油红染色、免疫荧光分析结果表明,过表达miR-204-5p可明显增加细胞内甘油三酯和脂联素的含量;5.过表达或抑制miR-204-5p可显著抑制或促进3T3-L1前脂肪细胞里KLF3的表达(p<0.05);双荧光报告系统进一步证实,miR-204-5p可直接靶向KLF3的3’-UTR,进而促进3T3-L1前脂肪细胞分化;6.Mi R-204-5p可促进脂肪酸合成基因(SCD、FAS、GSK),脂质合成转录因子(C/EBPα、PPAR-γ、Sirt1),脂肪酸转运相关基因(DGAT、VLDL、LPL)的表达(p<0.05),抑制脂肪酸β-氧化基因(ACADL、ACOX2、ACSS等)的表达(p<0.05),表明miR-204-5可调控脂肪酸代谢。综上所述,miR-204-5p对脂肪细胞具有多种调控功能:抑制3T3-L1前脂肪细胞的增殖;通过直接靶向Bcl-2诱导脂肪细胞的凋亡;负向调控KLF3而促进3T3-L1前脂肪细胞的分化。这些研究数据揭示了miR-204-5p在脂肪细胞中的重要调控作用,丰富了人们对miRNAs介导的脂肪生成及发育的认识。
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