【摘 要】
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第一部分多巴胺受体激动剂治疗垂体泌乳素腺瘤的临床疗效预测目的探索溴隐亭敏感试验的临床意义,建立多巴胺受体激动剂（DAs）治疗垂体泌乳素腺瘤（简称泌乳素瘤）的耐药预测模型。方法收集2013-05～2021-03期间在北京协和医院进行了溴隐亭敏感试验的泌乳素瘤患者中对DAs耐药的患者21例和药物敏感患者63例的临床资料。通过ROC分析判断溴隐亭敏感试验各个参数的诊断效力,联合基线指标及其他检验参数使用
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第一部分多巴胺受体激动剂治疗垂体泌乳素腺瘤的临床疗效预测目的探索溴隐亭敏感试验的临床意义,建立多巴胺受体激动剂（DAs）治疗垂体泌乳素腺瘤（简称泌乳素瘤）的耐药预测模型。方法收集2013-05～2021-03期间在北京协和医院进行了溴隐亭敏感试验的泌乳素瘤患者中对DAs耐药的患者21例和药物敏感患者63例的临床资料。通过ROC分析判断溴隐亭敏感试验各个参数的诊断效力,联合基线指标及其他检验参数使用Logistic回归建立耐药预测模型。结果较药物治疗敏感的泌乳素瘤患者,耐药患者泌乳素水平更高,肿瘤径线更大,肿瘤侵袭性生长比例更高。溴隐亭敏感试验中泌乳素谷值预测耐药的曲线下面积（AUC）为0.850,显著高于谷值抑制率的AUC。泌乳素谷值最佳切点为28.3ng/ml,预测耐药敏感度0.952,特异度0.651。结合基线泌乳素水平和侵袭性的预测模型AUC为0.878,敏感度0.895,特异度0.833;结合溴隐亭敏感试验泌乳素谷值水平和肿瘤最大径的预测模型AUC为0.872,敏感度0.737,特异度0.889.用于预测耐药概率时,前者的平均误差为0.124,后者仅0.063。若串联溴隐亭敏感试验泌乳素谷值与肿瘤最大径,预测耐药敏感度0.571,特异度0.905。此外,对DAs治疗敏感的患者中溴隐亭敏感试验不被抑制者与可被抑制者相比,泌乳素水平达到正常的治疗时间更长,需要的溴隐亭剂量更大。结论溴隐亭敏感试验中泌乳素谷值水平预测药物敏感性的效力高于谷值抑制率,但单用溴隐亭敏感试验预测耐药的临床效用有限。联合肿瘤最大径和溴隐亭敏感试验泌乳素谷值的预测模型能较准确地预测泌乳素瘤耐药,具备一定的临床实用价值。第二部分垂体泌乳素腺瘤对多巴胺受体激动剂耐药的机制研究目的通过泌乳素瘤组织蛋白表达谱的研究,寻找与DAs耐药相关的蛋白与通路,揭示泌乳素瘤耐药的机制。方法使用非标记的LC-MS/MS法测定4例DAs耐药和5例DAs敏感的泌乳素瘤的蛋白组学,进行GSEA分析、差异蛋白的GO富集和通路富集、相互作用分析等生物信息学分析。使用Masson染色验证纤维化情况,用免疫组化验证纤维蛋白原表达。结果泌乳素瘤组织共检测到4544个蛋白,GSEA分析表明耐药泌乳素瘤中凝血通路、核糖体蛋白及细胞外基质显著上调。耐药泌乳素瘤中95个蛋白上调,91个蛋白下调,上调蛋白富集到前列腺素合成相关通路、凝血通路及核糖体通路。相互作用分析中,上调蛋白形成了核糖体蛋白和凝血相关蛋白两个子网络,而下调蛋白形成了与分解代谢相关的网络。耐药泌乳素瘤中,凝血通路及核糖体蛋白普遍上调,前列腺素合成通路中膜联蛋白家族上调。Masson染色表明部分耐药泌乳素瘤纤维化程度高。免疫组化证实耐药泌乳素瘤中纤维蛋白原表达显著更高。结论DAs耐药的泌乳素瘤组织胶原蛋白等细胞外基质及凝血通路的上调可能参与了泌乳素瘤耐药的机制。
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