【摘 要】
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研究背景与研究目标:肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一,中国的病例数约占全球病例数的50%。尽管HCC治疗已取得了巨大进展,但治疗选择仍然很有限。因此,亟待探索新的治疗策略。肿瘤快速生长并伴有血液供应不足,会导致实体瘤的缺氧微环境。既往研究表明,肿瘤细胞可以通过自噬清除受损的细胞器、调节活性氧的水平并减少细胞凋亡来应对缺氧微环境,这有利于低氧条件下的肿瘤细胞的存活。因此,抑制自噬是开发潜在、
【基金项目】
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国家自然基金重点项目（81530048、31930020）； 中国医学科学院肝移植重点实验室（2017PT32008、2018PT31043、2019PT320015）；
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研究背景与研究目标:肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一,中国的病例数约占全球病例数的50%。尽管HCC治疗已取得了巨大进展,但治疗选择仍然很有限。因此,亟待探索新的治疗策略。肿瘤快速生长并伴有血液供应不足,会导致实体瘤的缺氧微环境。既往研究表明,肿瘤细胞可以通过自噬清除受损的细胞器、调节活性氧的水平并减少细胞凋亡来应对缺氧微环境,这有利于低氧条件下的肿瘤细胞的存活。因此,抑制自噬是开发潜在、有效的抗肿瘤策略之一。N6-甲基腺苷修饰（m6A）被认为是普遍存在于真核m RNA中的修饰方式。m6A修饰可以影响m RNA的衰变、剪接、转运、定位和翻译。越来越多的证据表明,m6A修饰与多种生物学过程有关,包括干细胞分化、组织发育和肿瘤的进展。最近的研究表明,肿瘤缺氧导致m6A表观遗传重塑。其中,缺氧诱导因子（HIF）在m6A修饰中起着至关重要的作用。然而,缺氧环境下m6A在肝细胞癌中的生物学作用和其潜在的调控机制,尤其是在缺氧诱导的自噬中,仍然未有研究者涉足。研究方法:通过组织芯片（TMA）结合患者的临床病理学资料评估YTHDF1表达的预后价值;通过m RFP-GFP-LC3免疫荧光染色、蛋白质印迹和透射电子显微镜（TEM）检测自噬水平;通过染色质免疫沉淀（Ch IP）、RNA Me RIP测序、蛋白质组学、RNA免疫沉淀（RIP）和多聚核糖体分析探索YTHDF1的上游和下游调控机制;通过多个HCC模型（包括肝癌细胞、肝癌类器官、YTHDF1肝细胞特异性敲除小鼠和裸鼠模型）,研究YTHDF1表达水平的改变对肝癌缺氧诱导的自噬和自噬相关恶性生物学行为的影响。研究结果:我们发现在肝癌细胞系中YTHDF1的表达水平与缺氧诱导的自噬显著相关;而肝癌组织中YTHDF1表达水平的升高也与患者预后不良有关;在缺氧环境下,HIF-1α通过直接与YTHDF1的启动子区域结合来启动YTHDF1转录;而包括肝癌细胞、肝癌类器官、YTHDF1肝细胞特异性敲除小鼠和裸鼠模型在内的多个肝癌模型表明,抑制YTHDF1的表达水平可以抑制肝细胞癌缺氧诱导的自噬和自噬相关的恶性生物学行为;机制研究表明,在缺氧环境下,YTHDF1以m6A依赖性的方式促进自噬相关基因ATG2A和ATG14的翻译,从而促进肝癌的自噬和自噬相关的肿瘤恶性生物学行为。研究结论:HIF-1α诱导的YTHDF1表达通过m6A依赖性方式促进自噬相关基因ATG2A和ATG14的翻译,从而促进肝细胞癌缺氧诱导的自噬和自噬相关的恶性生物学行为,这也表明YTHDF1是适用于肝细胞癌患者的潜在的预后标志物和治疗靶标。
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