【摘 要】
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研究背景:急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床各科室住院患者中最常见的急危重症之一,AKI影响危重症患者的预后,增加其死亡率,目前已成为威胁人类健康的重要疾病。在AKI的病理生理过程中,免疫炎症反应发挥的作用受到日益重视,致病性免疫细胞被认为是其中的关键环节。浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells,pDCs）是近年来被认识并证明在
【基金项目】
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国家自然科学基金81270850； 国家自然科学基金81470990； 上海交通大学医学院“博士创新基金”BXJ201730；
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研究背景:急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床各科室住院患者中最常见的急危重症之一,AKI影响危重症患者的预后,增加其死亡率,目前已成为威胁人类健康的重要疾病。在AKI的病理生理过程中,免疫炎症反应发挥的作用受到日益重视,致病性免疫细胞被认为是其中的关键环节。浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells,pDCs）是近年来被认识并证明在免疫调节和炎症反应中发挥重要作用的一类树突状细胞亚群。pDCs以快速分泌大量Ⅰ型干扰素为特征（interferon typeⅠ,IFN-α/β）,通过多种机制在介导机体的免疫应答方面发挥着重要的作用。病理状态下,pDCs迁移至疾病靶器官中,活化并参与了多种疾病过程。但目前pDCs在AKI中的表型及功能尚无研究,本研究从分子、细胞及动物水平多层次研究pDCs在AKI过程中发挥的作用及相关的机制。研究目的:研究AKI时pDCs的数量、表型及功能,明确pDCs是AKI时重要的致病免疫细胞,探讨肾脏招募pDCs的关键细胞及分子,揭示pDCs通过分泌IFN-α促进AKI,确定IFN-α在AKI时发挥的作用。研究方法:1.利用顺铂诱导的AKI小鼠模型,检测AKI后肾脏内pDCs的数量、表型变化,肾脏内IFN-α的表达。检测敲除pDCs对AKI肾脏功能及病理损伤,肾脏原位免疫炎症反应,肾组织凋亡情况的影响。2.检测敲除pDCs对AKI肾脏内IFN-α表达的影响,检测给予IFN-α蛋白对于敲除pDCs后AKI的影响。3.使用IFN-α中和抗体对AKI的肾脏损伤、肾脏炎症、凋亡的影响,体外实验中IFN-α中和抗体对pDCs作用于肾小管上皮细胞的影响。4.检测AKI后肾脏内上调的pDCs趋化因子表达,验证肾小管上皮细胞在调控pDCs趋化和活化的作用,筛选出肾小管上皮细胞调控pDCs的因子。5.敲除pDCs对缺血再灌注引起的AKI的影响。研究结果:1.AKI后肾脏内pDCs数量增多,pDCs表面CD80、CD86、CD40,MHCⅡ分子表达增高,肾脏内IFN-α的表达增加。敲除pDCs后AKI肾脏功能及病理损伤减轻,肾脏内中性粒细胞,单核巨噬细胞浸润减少,炎症因子TNF-α,IL-1β,IFN-γ表达降低,肾组织凋亡减轻。2.敲除pDCs减少了肾脏内IFN-α表达,给予IFN-α蛋白恢复了pDCs敲除小鼠的AKI程度,导致其AKI加重。3.使用IFN-α中和抗体可以减轻体内实验中AKI的肾脏损伤。体外实验中IFN-α中和抗体减轻了pDCs导致的肾小管上皮细胞TNF-α及caspase3活性的增加。4.AKI后肾脏内多种pDCs相关趋化因子表达上调,肾小管上皮细胞可能是部分来源。5.敲除pDCs不仅缓解了顺铂诱导的AKI,其同样可以缓解缺血再灌注导致的AKI。研究结论:1.pDCs参与小鼠AKI病理过程:在AKI后,肾脏内pDC浸润增加并活化。敲除pDCs可以减轻AKI小鼠肾脏损伤,肾脏免疫炎症反应,肾组织凋亡。2.IFN-α是pDCs在AKI时发挥作用的关键因子。3.pDCs通过分泌IFN-α调控肾脏炎症,并可直接作用于肾小管上皮细胞导致其凋亡增加。4.肾小管上皮细胞通过分泌趋化因子调控了AKI时pDCs的趋化及活化。5.pDCs在多个AKI模型中发挥相似作用,IFN-α可能是其在AKI中发挥作用的共同机制。
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