PEAK1是定位于细胞骨架actin等部位的非受体酪氨酸蛋白激酶,但是其对锚定在actin上的紧密连接以及紧密连接影响的溃疡性结肠炎的调控机制仍不清楚。我们在PEAK1基因敲除小鼠中没有观察到自发性肠炎表型,但是在硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎模型中,经过体重、生存率、组织病理、炎症因子等方面评估,首次证实了缺失PEAK1基因会加剧肠炎。根据结肠组织转录组测序结果的提示,我们采用免疫印迹实验、免疫荧光实验、免疫共沉淀等方法,在小鼠原代肠上皮细胞和肠上皮细胞系NCM460中探究了缺失PEAK1加剧肠炎的潜在分子机制。实验结果表明,敲除PEAK1的肠炎小鼠结肠组织中促炎因子IL-6显著上升,敲除PEAK1后肠上皮细胞中REG3β升高,敲低PEAK1后STAT3 Y705磷酸化明显增加,因此我们提出解释表型的第一个假说:PEAK1的缺失解除了REG3β对STAT3信号通路的抑制效应,释放大量IL-6等炎症促进因子,从而加重肠炎。在重点开展的紧密连接相关实验中,敲除PEAK1显著减少了AJs蛋白ZO-1和occludin的表达而对粘附连接标志物E-cadherin影响很小。我们对NCM460细胞进行BAPTA处理后,敲低PEAK1的肠上皮细胞中,ZO-1的降解更明显。敲除PEAK1也明显下调了Src Y416、FAK Y397、Paxillin Y118和Cortactin Y421酪氨酸磷酸化。PEAK1可结合ZO-1与Src,在敲低PEAK1的基础上过表达Src可回复ZO-1、occludin与FAK Y397、Paxillin Y118磷酸化。据此我们提出解释表型的第二个假说:敲除PEAK1释放了其充当支架蛋白募集的Src、FAK、Paxillin和Cortactin,减弱了Src以及其底物FAK、Paxillin和Cortactin对紧密连接的维持作用,削弱了肠上皮对DSS等破坏物质的抵抗能力,诱发了更剧烈的肠炎。