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阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD),又名老年痴呆症,是目前最典型和最普遍的慢性神经退行性病变。AD主要症状表现为渐进性的记忆障碍、认知功能方面障碍等,病理特征主要表现为脑神经细胞外大量β淀粉样蛋白聚集形成老年斑(Senile plaque,SP)、细胞内tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)及炎症反应等。AD的发病原因复杂,发病机制尚不明确,目前影响较广的假说是淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白异常磷酸化聚集假说、氧化应激假说等。APP/PS1转基因鼠因能表现出典型的AD特征,如脑中老年斑的出现,空间记忆及记忆能力障碍等,目前被广泛用于AD的研究中。天然多酚黄酮类化合物水飞蓟宾(Silibinin),具有消除自由基、抑制自由基活性、抗氧化等作用,但其生物利用度极低,大部分有效成分会随肠道排泄物排出体外,限制了其作用部位及作用机制的研究。肠道内微生物种类丰富,数量巨大,在宿主体内起到调节免疫功能、胃肠发育、能量代谢等生理活动的功能,肠道菌群与宿主关系的研究成为近年来的热点之一。大量研究通过比较疾病患者与健康人的肠道菌群结构,发现肠道菌群结构变化与多种疾病的发生存在关联。基于上述关系,我们提出假设,水飞蓟宾可以通过调节AD转基因鼠的肠道菌群构成,改善AD鼠的认知能力及减少脑内老年斑块的形成,对AD起到预防和治疗的效果。本研究第一阶段以6月龄APP/PS1转基因鼠和C57BL/6鼠为研究对象,每组6只,分析比较两组小鼠在肠道菌群结构、行为学认知能力、病理学脑切片免疫组织化学上的差异。结果显示,6月龄的APP/PS1小鼠与C57BL/6小鼠的含量前20位的肠道菌中,Rikenellaceae、Helicobacteraceae、Desulfovibrionaceae、Coriobacteriaceae和Bifidobacteriaceae这5种菌存在显著差异(P<0.05),并且APP/PS1小鼠在行为学实验中寻找隐藏平台花费时间长,空间探索目标性差,表现出典型的空间记忆和认知能力障碍,脑片免疫组化分析中海马区出现明显的老年斑块。实验第二阶段选取APP/PS1转基因鼠为研究对象,随机分为水飞蓟宾给药组与对照组,每组8只,在给药15天后,分析比较两组小鼠在肠道菌群结构、行为学认知能力、病理学脑切片免疫组织化学上的差异。通过对比分析发现,水飞蓟宾给药组与对照组肠道菌含量在前20位的3个差异菌中(P<0.05),Lachnospiraceae与Bifidobacteriaceae在给药组中含量明显高于对照组,而Rikenellaceae在对照组中含量较高。在行为学实验中,水飞蓟宾给药组小鼠寻找隐藏平台所用时间较短,空间探索时在目标象限的时间与对照组相比有显著差异,且运动轨迹目标性强。在免疫组化病理学分析中,两组APP/PS1小鼠在海马区均出现老年斑,但水飞蓟宾给药组小鼠的老年斑光密度较对照组有所下降。这说明水飞蓟宾对肠道菌群的调节作用可能是AD的作用机理之一。最后,通过肠道菌群的分析,找出2种共同差异菌:Rikenellaceae与Bifidobacteriaceae。本研究不仅为APP/PS1转基因鼠与C57BL/6鼠肠道菌群的差别比较提供了重要依据,而且通过对比水飞蓟宾对APP/PS1鼠对肠道菌群结构的调节作用,阐述了水飞蓟宾对AD的可能作用机制,为水飞蓟宾对AD的预防和治疗提供依据。