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目的:胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一类起源于胃肠道Cajal间质细胞(Interstitial cell of Cajal,ICC)或向其分化的干细胞的间叶组织肿瘤。有研究表明高血糖可以通过ERK1/2-ETV1-KIT途径促进ICC增生,但高血糖与GIST之间是否有相关性,目前尚无报道。本研究拟通过临床和实验研究来探讨高血糖与GIST之间的关系,并初步探索其发生作用的机制。方法:(1)回顾性分析2008年6月-2017年6月因胃粘膜下肿物于我院消化内镜中心行内镜治疗且有明确诊断的858例患者的临床病历及胃镜和超声内镜资料,研究不同病理类型胃粘膜下肿物的分布特征及超声内镜表现,以选择相关性分析研究中合适的对照组,并通过对GIST患者和对照组患者基本情况的比较及相关因素分析,探讨血糖水平与GIST之间的相关性。(2)收集内镜切除的GIST和平滑肌瘤标本,根据患者的空腹血糖、糖化血红蛋白水平和糖尿病史分为高血糖组和血糖正常组,应用免疫组织化学技术和Western blot方法,检测不同血糖水平GIST患者和平滑肌瘤患者肿瘤组织中ERK1/2、P-ERK1/2、ETV1、KIT的表达水平,探讨不同血糖水平对GIST和平滑肌瘤中相关蛋白的影响。(3)实验组设置6个浓度梯度,培养基中分别含有葡萄糖浓度为:100mg/dL、180mg/dL、450mg/dL、900mg/dL、1800mg/dL、4500mg/dL,对照组用等质量浓度甘露醇替代超过100mg/dL的葡萄糖浓度。GIST882细胞在含不同浓度葡萄糖或甘露醇的培养基中培养72h后,应用CCK-8试剂盒检测活细胞数量,应用免疫细胞化学检测Ki67,应用Western blot方法检测ERK1/2、P-ERK1/2、ETV1、KIT的表达水平;为了验证ERK1/2磷酸化对细胞的作用,葡萄糖浓度100mg/dL和450mg/dL组分别予U0126(10μM)干预,对照组予同等体积的DMSO,培养72小时后,检测活细胞数量及ERK1/2、P-ERK1/2、ETV1、KIT的表达水平。结果:(1)GIST和平滑肌瘤患者性别分布、BMI指数、高血压和2型糖尿病患病比例、高血压病程、空腹血糖水平及其他化验结果均无统计学差异(P>0.05),但GIST患者更年长(P<0.001)且伴有2型糖尿病的GIST患者糖尿病病程较平滑肌瘤患者长(P<0.05),多因素Logistic分析结果显示GIST仅与更长的糖尿病病程相关(OR=1.012,P<0.05)而与年龄无关(OR=1.056,P>0.05)。GIST患者空腹血糖血糖水平与肿瘤大小呈正相关(r=0.164,P<0.01),且为GIST危险度分级的暴露因素(OR=1.451,P<0.05),而平滑肌瘤患者空腹血糖水平与肿瘤大小无相关性(r=-0.032,P>0.05)。GIST和平滑肌瘤患者BMI与肿瘤大小均无相关性(P>0.05)(2)共计26例GIST标本纳入研究,血糖正常组15例,高血糖组11例,均为极低危或低危险度。与血糖正常组相比,GIST中KIT(P<0.05)、ETV1(P<0.05)、P-ERK1/2(P<0.01)蛋白表达量增加,有统计学差异;而ERK1/2(P>0.05)蛋白表达量没有统计学差异。平滑肌瘤几乎不表达ETV1和KIT,而ERK1/2磷酸化水平在血糖正常组和高血糖组中无统计学差异(P>0.05)。(3)GIST882活细胞数量、ERK1/2磷酸化水平、ETV1和KIT表达量均呈现葡萄糖浓度依赖性升高,450mg/dL时最高,较100mg/dL组(G100)有统计学差异(分别为P<0.001,P<0.01,P<0.01,P<0.001),450mg/dL组(G450)细胞Ki67阳性率也高于100mg/dL组(P<0.05)。给予U0126抑制ERK1/2磷酸化后,G450+U0126组GIST882细胞ERK1/2的磷酸化水平较G450+DMSO组明显降低(P<0.001),活细胞数量减少(P<0.001),同时ETV1(P<0.01)和KIT(P<0.001)蛋白水平也明显下调。而G100+U0126组ERK1/2磷酸化水平及活细胞数量、ETV1、KIT的表达量较G100+DMSO组均有所降低,但无统计学差异(P>0.05)。结论:空腹血糖水平与GIST的肿瘤大小呈正相关,且是GIST危险度分级的暴露因素;高血糖可以上调低危/极低危GIST中ERK1/2的磷酸化水平,且伴有ETV1和KIT表达增加;高浓度葡萄糖可以通过ERK1/2-ETV1-KIT途径促进GIST882细胞增殖。