原料药生产过程的质量风险评估在我国处于起步阶段,还缺少具体的指导性文件及科学系统的方法。近年来,部分制药企业由于缺少质量风险意识,出现了许多典型的药害事件,充分说明了制药企业进行风险评估的必要性。原料药生产厂房一般由半封闭式的合成区与全封闭式的洁净区组成。厂房内设有进风与排风系统,由进风口采集新风,经过滤后再供给各个操作间,各个操作间设有排风口,总的排风经空气净化系统的排风口排至室外。由于高致敏性药物易导致过敏的特性,国内外GMP中明确要求采用专用的厂房、专用的生产设施和设备,且厂房的排风口应当远离其他产品空气净化系统的进风口,以免产生交叉污染。本文以高致敏性药物头孢氨苄与其处于同一化工区且距离最近的产品咖啡因为例,对咖啡因原料药生产的质量进行评估,为原料药生产过程的质量风险评估奠定基础。本课题对化工区高致敏性药物头孢氨苄及其主要原料7-ADCA(化学名称：7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)生产环境污染进行风险评估。确立了分析方法,有效控制了环境污染问题,提高用药的安全性。研究内容主要包括空气中头孢氨苄和7-ADCA分析方法的建立；咖啡因中头孢氨苄和7-ADCA分析方法的建立；取样位置、采集设备和时间的选择；风险评估案例分析；评估总结与整改措施。1.空气中头孢氨苄和7-ADCA分析方法的建立建立了HPLC法测定空气中头孢氨卞和7-ADCA的含量并对其分析方法进行研究。结果表明,由采集空气后的滤膜制备的头孢氨苄和7-ADCA样品溶液,在规定色谱条件下,头孢氨苄峰和7-ADCA峰与其他杂质峰分离度均良好,空白溶液不干扰其测定,分别在6.432μg/ml～0.064μg/ml和61.5μg/ml～0.615μg/ml浓度范围内,峰面积和浓度线性关系良好,精密度试验RSD%均小于2%,回收率均在98.0%～102.0%(RSD%<1%)之间,测定溶液在8h内稳定,证明测定方法可行。2.咖啡因中头孢氨苄和7-ADCA分析方法的建立建立了HPLC法测定咖啡因中头孢氨苄和7-ADCA的残留量并对其分析方法进行研究。结果表明,采用饱和的咖啡因溶液制备的头孢氨苄和7-ADCA样品溶液,在规定色谱条件下,咖啡因峰与头孢氨苄峰、7-ADCA峰及其他杂质峰分离度良好,率白溶液不干扰其测定,浓度分别在6.06μg/ml～0.061μg/ml和64.14μg/ml～0.64μg/ml范围内线性关系良好,精密度试验RSD%均小于2%,回收率均在98.0%～102.0%(RSD%<1%)之间,测定溶液在8h内稳定,表明测定方法可行。3.取样位置、采集设备和时间的选择根据头孢氨苄及咖啡因的生产工艺特点,确定最佳的样品采集点为茶碱钠盐离心区、粗品咖啡因离心区、洁净区的新风采风口、头孢氨苄排风口、7-ADCA排风口。通过对不同采样仪器的数据对比分析,确定采用雷博2030智能大气综合采样器对空气中的头孢氨苄及7-ADCA进行采集,采样时间定为2h,经回收率的验证,表明采样富集、富集物的溶解、HPLC法检测含量整个过程足有效的。4.风险评估案例分析采用雷博2030大气智能综合采样器,在关键控制点采集样品，采用HPLC法测定样品中头孢氨苄和7-ADCA的含量。结果表明,在头孢氨苄及7-ADCA的排风口均有相应的污染物排出,为进一步确认污染风险,对头孢氨苄以及7-ADCA的排风口进行全年监测,根据检测数据,推算头孢氨苄厂房的最大产尘量,经理论推算,通过实验分析评估头孢氨苄对咖啡因的污染情况。结果农明,头孢氨苄的生产未对咖啡因造成污染,但在头孢氨苄排风口检测到了致敏物质,头孢氨苄的生产对化工区的环境及其他产品仍存在潜在的风险,需采取有效措施控制头孢氨苄及7-ADCA的排放。5.评估总结与整改措施为了尽可能的避免污染其他产品，对头孢氨苄主要产尘工序进行了改造。7-ADCA由人工投料改为自动投料,实现了密闭投料,并在投料过程中增加了水喷淋,可有效的防止粉尘的扩散。成品室输料系统由原先采用料车存放、转移物料,改为全部采用封闭式输料,整个过程实现了全封闭,可以最大程度的避免粉尘扩散。改造后对头孢氨苄及7-ADCA排风口富集采样检测,结果表明,在头孢氨苄及7-ADCA的排风口均未检出头他氨苄和7-ADCA,说明整改措施有效。