【摘 要】
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邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）常被作为塑化剂添加到食品包装、医疗器械、化妆品等材料中。研究发现,DEHP可干扰血糖代谢稳态,导致胰岛素抵抗、2型糖尿病等慢性代谢性疾病发生,但机制不明。胰岛素抵抗是由于基因-环境交互作用引起胰岛素敏感的靶器官（肝脏、脂肪和骨骼肌）对生理剂量胰岛素的反应性降低,是2型糖尿病、代谢综合征、高血压等疾病的共同发病基础.现已证实,巨噬细胞的氧化损伤诱导IL-1β
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邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）常被作为塑化剂添加到食品包装、医疗器械、化妆品等材料中。研究发现,DEHP可干扰血糖代谢稳态,导致胰岛素抵抗、2型糖尿病等慢性代谢性疾病发生,但机制不明。胰岛素抵抗是由于基因-环境交互作用引起胰岛素敏感的靶器官（肝脏、脂肪和骨骼肌）对生理剂量胰岛素的反应性降低,是2型糖尿病、代谢综合征、高血压等疾病的共同发病基础.现已证实,巨噬细胞的氧化损伤诱导IL-1β释放是机体胰岛素抵抗发生的重要机制。而关于DEHP能否通过引起巨噬细胞功能异常导致胰岛素抵抗发生仍未见报道。本课题首先分析DEHP及其代谢产物邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯（MEHP）暴露后对Raw264.7细胞细胞损伤的特点和规律;探讨抗氧化剂处理对DEHP和MEHP暴露Raw264.7细胞损伤的干预效果;利用基因过表达和基因沉默技术研究miR-200a在Raw264.7细胞损伤中的生物学作用;最后检测miR-200a干扰慢病毒注射在DEHP暴露诱导小鼠胰岛素抵抗中的保护作用。课题研究结果表明1.DEHP和MEHP暴露均可造成Raw264.7细胞损伤并激活Nlrp3-IL-1β信号通路;2.抗氧化剂能够显著抑制Nlrp3-IL-1β信号通路的活性并改善细胞损伤;3.肝脏外泌体来源的miR-200a通过负调控Sirt1激活Nlrp3-IL-1β信号通路;4.miR-200a干扰慢病毒注射可显著改善DEHP暴露诱导的胰岛素抵抗。以上结果提示了 miR-200a可作为DEHP暴露诱导胰岛素抵抗的生物标志物和潜在治疗靶点。
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