【摘 要】
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多房棘球绦虫（Echinococcus multicularis,Em）的幼虫可寄生于人体和家畜,引发一类较为严重的人畜共患疾病,泡状棘球蚴病（Alveolar echinococcosis,AE）。该病在中国西部地区广泛流行,致死率较高且其生物学特性近似于肿瘤,因而有“虫癌”之称。泡球蚴内具有干细胞特性的生发细胞是维持其生长和发育的基础。BMI-1是最早鉴定出的干细胞功能调控的转录抑制因子之一,
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多房棘球绦虫（Echinococcus multicularis,Em）的幼虫可寄生于人体和家畜,引发一类较为严重的人畜共患疾病,泡状棘球蚴病（Alveolar echinococcosis,AE）。该病在中国西部地区广泛流行,致死率较高且其生物学特性近似于肿瘤,因而有“虫癌”之称。泡球蚴内具有干细胞特性的生发细胞是维持其生长和发育的基础。BMI-1是最早鉴定出的干细胞功能调控的转录抑制因子之一,在多种肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSCs）中呈现高表达状态,其参与肿瘤的发生、发展和侵袭转移等过程,是CSCs的标志基因之一,同时也成为抗肿瘤药物的重要靶点。BMI-1 作为多梳蛋白抑制复合物 1（polycomb repressive complex 1,PRC1）的关键因子之一,在成体干细胞的维持与增殖过程中发挥着重要功能,但PRC1复合物目前仅在果蝇和脊椎动物中得到了描述,在低等无脊椎动物中是否存在PRC1复合体和BMI-1分子及其功能机制尚未确定。本文从以下四个方面对多房棘球绦虫Bmi-1基因做了相关研究:1通过与多物种全长序列及其结构域序列比对,鉴定出泡球蚴BMI-1的同源基因EmBmi-1,并对其进行克隆及生物信息学分析。序列比对后发现泡球蚴BMI-1具有多梳蛋白家族成员的典型特征,其三维结构的分析也表明,EmBMI-1的RING结构域与人源BMI-1的结构域具有相似性。2将EmBMI-1全长序列克隆进入不同表达载体中,构建真核以及原核蛋白表达体系。鉴定出泡球蚴RING1B的同源基因EmRing1b,克隆并表达纯化EmRING1B 蛋白。3将不同标签EmRING1B和EmBMI-1两种原核表达蛋白在体外进行共纯化,证明二者可以相互结合形成异质二聚体。通过体外泛素化实验对EmBMI-1进行功能性验证,发现EmBMI-1可在体外条件下加强EmRING1B的E3连接酶活性,表明其与哺乳动物BMI-1功能相近。4 利用羟基脲（HU）处理泡囊特异消除生发细胞后,观察到EmBmi-1基因的转录水平降低。为探究EmBMI-1在泡球蚴生发细胞功能调控中的作用,我们用BMI-1小分子抑制剂PTC-028对泡囊进行处理,结果发现泡囊细胞有凋亡现象。结合EdU标记实验发现抑制BMI-1表达后增殖细胞减少,且该现象是由于增殖细胞周期被阻遏在细胞分裂期（G2/M期）。凋亡细胞中生发细胞比例升高,且长时间抑制剂处理下生发细胞减少且无法恢复,表明抑制EmBMI-1会诱导泡球蚴生发细胞凋亡,影响泡球蚴生发细胞的维持。综上所述,EmBMI-1与哺乳动物BMI-1在功能上具有同源性,表明多房棘球绦虫体内存在BMI-1的同源分子,且可能作为关键蛋白参与PRC1复合物的形成。EmBMI-1对多房棘球绦虫生发细胞的维持具有重要作用,这些结果为多房棘球蚴体内EmBMI-1后续研究工作奠定基础。
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