从蓝藻到人类，几乎所有生物体的生理、代谢活动和行为过程都表现出以24小时为周期的昼夜节律性.人们最熟悉的昼夜节律是每天的睡眠—觉醒节律.此外，人体的其它生理功能，如体温、激素分泌和血压等也均表现出稳定的昼夜节律性变化.经过长期进化，生物机体内发育分化出一个特殊的器官—生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律，使生物体适应自然界的环境变化.昼夜节律的破坏将导致机体功能紊乱甚至疾病，例如飞行引起的时差反应、睡眠时相延迟综合征、睡眠时相提前综合征、非24小时睡眠—觉醒模式、轮班制工作引起的睡眠障碍和心血管疾病等.由于生物钟维持节律的分子机制没有研究清楚，目前还不能对这些疾病进行有效的治疗.因此，在分子水平上研究昼夜节律的调控机制，已成为生物学领域的研究热点.相关研究将有助于我们更好地认识生命现象，揭示生物有机体适应环境的内在机制，提高疾病的诊治水平，具有重要的理论价值和临床应用价值. 随着人类基因组计划的完成和分子生物学技术的不断完善，我们已经掌握了包括果蝇、小鼠等模式生物和人类的所有遗传信息的组成，因此从系统生物学的思路出发研究生物节律的产生机制已成为可能.目前已发现生物体内存在众多的时钟基因和钟控基因，时钟基因的表达调控网络（如转录—翻译反馈环路等）在昼夜节律的发生和维持中起着关键作用，另一方面，由于数学模型在整合实验数据和分析耦合反馈环路组成的基因调控网络的动力学方面的独特优势，近年来数学模型在生物节律研究领域越来越受到人们的重视.一个好的数学模型不仅能帮助我们理解生物钟的复杂结构，而且可以预测新的行为以供实验进一步验证. 在本文中，对于昼夜节律研究中两个最典型的模式生物—果蝇和哺乳动物，基于从单细胞到多细胞的思路，我们用非线性动力学有关知识分别对单细胞水平上的生物钟产生机制和多细胞水平上的生物钟同步化机制进行了系统且细致的研究，主要结果体现在以下几个方面： 首先，我们研究了果蝇生物钟中正反馈环路和负反馈环路的功能.为此，我们建立了一个新的果蝇生物钟单细胞模型.该模型由per介导的负反馈环路和clk介导的正反馈环路构成，整合了已有果蝇生物钟分子机制的实验结果.我们发现在持续黑暗的条件下，模型呈现出接近24小时的昼夜节律振荡；在光照—黑暗循环的条件下，模型保持精确24小时的节律振荡，并能导引到外界环境周期.此外，模型还能模拟基因突变体的表型（如per01和clkJrk等）.这些结果都与实验观察相吻合.果蝇生物钟周期振荡仅由负反馈即可完成，因为正反馈环路失效的情况下，模型周期振荡依然维持.通过参数敏感性分析，我们发现没有正反馈环路时，果蝇生物钟关于负反馈环路中调控过程的鲁棒性几乎没有变化，而关于原正反馈环路中调控过程的鲁棒性大大降低了.由于正反馈环路还起着调控输出的功能，我们的研究表明果蝇可能利用这种机制在稳定核心生物钟神经元昼夜节律振荡的同时，协调控制着机体其它组织和器官的昼夜节律行为.这些结果不仅可以帮助我们理解果蝇生物钟的设计原理，也为我们理解更为复杂的生物体（如哺乳动物和人类等）的生物钟设计原理提供了可借鉴之处. 其次，我们研究了果蝇大脑中生物钟的多细胞同步化机制.这里，我们建立了两个果蝇生物钟多细胞模型： 第一个是间接耦合的果蝇生物钟多细胞模型，它是基于生物钟细胞内部动力学和细胞间动力学而建立的.我们发现这种间接耦合机制不仅能使耦合的异质自激时钟振子同步化，而且能使耦合的异质衰减时钟振子达到同步化.此外，24小时光照—黑暗循环能补偿细胞间的耦合不足，即当细胞间的耦合强度很弱时，来自环境中的公共周期信号能促使细胞群体达到同步化，同时使细胞群体与外界环境周期保持一致.我们的结果表明间接耦合方式可能是果蝇生物钟间一种潜在的同步化机制. 第二个是功能分组的果蝇生物钟多细胞模型，它是根据果蝇大脑中生物钟神经元的解剖分布建立的.该模型由2个功能组分构成：互相通信的外侧神经元子网络（这部分神经元是自激时钟振子）和仅接收来自外侧神经元信号的背侧神经元子网络（这部分神经元是衰减时钟振子）.通过模拟不同的实验条件，该模型不仅能模拟已知的实验现象，而且预测了一些有趣的现象：（1）通过接收来自外侧神经元的信号，背侧神经元不仅能获得节律性而且能达到群体同步化；（2）细胞间通信对于这2个功能组中平均周期和平均振幅的影响是不同的；（3）通信过程中的时间延迟能有效促进外侧神经元间的同步化；（4）在持续白昼的条件下，只有外侧神经元失去韵律性，而背侧神经元依然保持韵律振荡.研究结果揭示了果蝇生物钟神经元之间的整合机制，进一步帮助我们深入理解生物体的行为和生理节律. 最后，我们研究了细胞质中的信号分子cAMP在哺乳动物生物钟中的作用.一般认为哺乳动物的生物钟位于下丘脑的视交叉上核（SCN）.而且，光线刺激产生信号，通过视网膜下丘脑束视觉通路将导引信息传递到SCN.最新实验表明，用细胞内转录—翻译反馈环路这样的分子机制来描述哺乳动物的生物钟是不充分的.为此，基于生物实验我们构造了一个既含有转录—翻译反馈环路又含有细胞质中信号分子cAMP介导的反馈环路的哺乳动物生物钟模型.模型研究表明：转录—翻译反馈环路和cAMP反馈环路协作驱动了哺乳动物的昼夜节律振荡.模型在持续黑暗条件下和光照—黑暗循环的条件下的动力学行为与实验观察是定性一致的.通过模型分析，我们不仅从分子水平上解释了单突变和双突变小鼠的表型行为，还提出了一个可以通过实验验证的新突变行为，即cAMP低水平组成型表达和Rev—erbα—/—双突变小鼠依然保持节律振荡.这些结果提示我们：理解SCN中神经元的时间机制，必须从整个细胞水平上综合考虑转录—翻译反馈环路和细胞质中的cAMP信号分子.