E2F1转录调控ICAM-1促进前列腺肿瘤细胞免疫逃逸

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RB基因缺失或突变被认为是肿瘤的标志,而RB基因缺失,可导致其结合的蛋白E2F1的活化。E2F1可通过直接结合到基因启动子上的特异识别位点,或与其它转录因子如NF-kB、SP1等相互作用,及组蛋白甲基化和乙酰化等多种机制对下游基因的表达进行调控。这提示E2F1可能参与更广泛的基因转录调控以及更多的细胞功能。近期研究发现,E2F1除主要参与细胞周期和细胞凋亡外,还参与DNA修复、生长因子表达及影响细胞信号通路活性等。细胞间粘附分子1(Intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)属于免疫球蛋白超家族,表达在细胞膜表面,在炎症和免疫反应中起到重要的作用。ICAM-1和其配体LFA-1之间的相互结合,为细胞毒性T细胞和NK细胞介导的免疫杀伤提供所需的共刺激信号,继而活化免疫反应。肿瘤细胞可通过降低表达ICAM-1而逃避免疫杀伤,但其分子机制仍不清楚。我们首先利用RNA干扰技术,构建了稳定敲低E2F1表达的DU145细胞(人前列腺肿瘤细胞),对其基因表达芯片的研究发现并证实ICAM-1与E2F1表达密切相关,提示ICAM-1可能是E2F1的靶基因。然而,对ICAM-1启动子调控序列的分析未发现E2F1转录活性域的存在,提示E2F1可能通过其他转录因子的作用调控ICAM-1的表达。ICAM-1启动子双荧光报告基因实验显示,E2F1对ICAM-1的调控依赖于NF-KB/p65的表达和入核,也依赖于ICAM-1启动子上的两个kB结合位点。凝胶阻滞实验和染色质免疫共沉淀实验的结果证实,E2F1虽然不能结合ICAM-1的启动子,但可以抑制NF-KB/p65和ICAM-1启动子的结合,从而抑制NF-κB对ICAM-1的转录调控。细胞功能实验显示,当DU145细胞中E2F1下调时,其被淋巴细胞粘附和杀伤的作用都增强。当其ICAM-1表达被抑制,或ICAM-1和配体的结合被阻碍时,E2F1均不能影响淋巴细胞对肿瘤细胞的粘附和杀伤。这说明E2F1可以通过下调ICAM-1抑制淋巴细胞粘附和杀伤肿瘤细胞。本文深入细致地研究了E2F1转录调控ICAM-1的分子机制,证实了E2F1通过影响NF-κB抑制ICAM-1的表达。本文提出了E2F1在肿瘤免疫逃逸方面的新功能,发现E2F1对ICAM-1的表达抑制,减弱了T淋巴细胞对前列腺肿瘤细胞的粘附和杀伤作用,暗示E2F1可能通过抑制ICAM-1的表达提高前列腺癌细胞的免疫逃逸能力。
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