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吴茱萸碱是从传统中药吴茱萸中分离得到的主要生物碱。本课题组前期对其进行系统的结构优化和构效关系研究,发现10-羟基吴茱萸碱具有优秀的体外和体内抗肿瘤活性。机制研究表明10-羟基吴茱萸碱是拓扑异构酶Ⅰ(Topisomerase Ⅰ, Top1)和拓扑异构酶Ⅱ(Topisomerase Ⅱ, Top2)的双重抑制剂,能够有效诱导肿瘤细胞凋亡,使肿瘤细胞停滞在G2/M期。但是10-羟基吴茱萸碱水溶性差,成药性不佳,体内抗肿瘤活性还有待提高。水溶性衍生物设计可以改善理化性质、是提高化合物成药性的重要方法。近年来,随着网络药理学的发展和对肿瘤发病机制认识的加深,多靶点药物研究成为克服肿瘤耐药性、提高化合物抗肿瘤活性的重要手段。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)是当前抗肿瘤药物研究的热门靶点,也是多靶点药物研究的重要桥梁,它与拓扑异构酶(Topisomerase, Top)和微管蛋白(Tubulin)等多个靶点表现出抗肿瘤的协同效应。本论文主要研究两部分内容：(1)10-羟基吴茱萸碱水溶性衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性研究；(2)基于吴茱萸碱的新型Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂设计、合成和抗肿瘤活性研究。一、10-羟基吴茱萸碱水溶性衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性研究为了改善10-羟基吴茱萸碱的水溶性和成药性,本研究通过合理的设计,设计与合成一系列10-羟基吴茱萸碱水溶性衍生物,得到28个全新结构化合物。研究表明,这些化合物的体外抗肿瘤活性仍保持较高水平,部分化合物超过阳性药喜树碱和多柔比星,并表现出广谱抗肿瘤的特点。体内活性研究表明D-脯氨酸水溶性衍生物L217在给药剂量16mg/kg的条件下,对HCT-116(人肠癌细胞)抑瘤率达到55%,本研究为后续的成药性评价研究奠定物质基础。二、新型Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂设计、合成和抗肿瘤活性研究HDAC抑制剂和Top抑制剂具有协同抗肿瘤作用。本研究在此基础上将吴茱萸碱及吴茱萸衍生物与HDAC抑制剂进行合理拼接,构建新型Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂,设计合成35个全新结构化合物。与吴茱萸碱相比,绝大部分目标产物抗肿瘤活性获得较大提高。活性最好的化合物为L328,对乳腺癌肿瘤细胞株的抑制活性达到1.986μM,与阳性药SAHA相当。分子机制研究显示,大部分化合物对Top1、Top2和HDAC1均有较强的抑制作用,部分化合物对单一酶的抑制活性超过阳性药物。本研究初步探索了基于吴茱萸碱的Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂研究的可行性,为后续研究奠定了基础。