【摘 要】
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研究目的:线粒体是真核生物细胞重要的细胞器,代谢改变或环境变化会造成线粒体内未折叠、错误折叠的蛋白质大量积累,从而启动线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）。UPRmt的激活增强了线粒体的蛋白稳态,保护线粒体免受进一步的损伤,并且具有促进缺陷线粒体恢复和再生等作用。研究显示,表观遗传修饰在线粒体UPRmt中发挥重要作用,哺乳动物中组蛋白赖氨酸去甲基化酶JMJD3、PHF8与UPRmt相关基因的甲基化状
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（Nos.32071177和31771320）；
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研究目的:线粒体是真核生物细胞重要的细胞器,代谢改变或环境变化会造成线粒体内未折叠、错误折叠的蛋白质大量积累,从而启动线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）。UPRmt的激活增强了线粒体的蛋白稳态,保护线粒体免受进一步的损伤,并且具有促进缺陷线粒体恢复和再生等作用。研究显示,表观遗传修饰在线粒体UPRmt中发挥重要作用,哺乳动物中组蛋白赖氨酸去甲基化酶JMJD3、PHF8与UPRmt相关基因的甲基化状态m RNA和蛋白表达呈正相关。本研究以急性运动为模型,分别观察大鼠耐力训练训练前/后一次急性运动中及恢复期骨骼肌ROS、AMPK、UPRmt相关基因组蛋白表观遗传修饰的动态变化（time courses）,探讨运动应答过程中表观遗传修饰在UPRmt激活中的作用。通过比较耐力训练前后以上细胞事件对一次急性运动应答的差异,进一步阐述运动诱导表观遗传修饰调节骨骼肌UPRmt的可能机制。研究方法:本研究建立了大鼠耐力训练前后一次急性递增负荷运动模型,探讨急性运动中表观遗传修饰对骨骼肌UPRmt的调控。用AMR探针法对H2O2进行测量,反映线粒体的ROS生成水平;用蛋白免疫印迹法测定p-AMPK/AMPK、去甲基化酶JMJD3、PHF8蛋白表达水平;用染色质免疫沉淀（Ch IP）测定UPRmt相关基因c-Jun、CHOP、HSP60、CLp P启动子区域H3K27me3富集水平;用SPSS Statistics 21进行数据分析。研究结果:1.耐力训练前,在急性递增负荷运动中,ROS生成速率在运动150min时显著升高;CHOP启动子区域H3K27me3的富集水平在运动后休息12h时显著降低;HSP60启动子区域H3K27me3的富集水平在运动150min时显著降低;CLp P启动子区域H3K27me3的富集水平在运动150min时显著升高;JMJD3蛋白表达水平在运动150min时显著升高;PHF8蛋白表达水平运动150min时显著升高。2.耐力训练后,在急性递增负荷运动中,ROS生成速率在运动90min时显著升高;c-Jun启动子区域H3K27me3的富集水平在运动150min、运动后休息12h时显著降低;HSP60启动子区域H3K27me3的富集水平在运动150min时显著降低;CLp P启动子区域H3K27me3的富集水平在运动150min、运动后休息12h时显著降低;p-AMPK蛋白表达水平在运动150min时显著升高;JMJD3蛋白表达水平在运动150min时显著升高;PHF8蛋白表达水平运动150min时显著升高。3.与耐力训练前相比,耐力训练后ROS生成速率安静时及运动150min时显著降低;耐力训练后p-AMPK蛋白水平在运动150min时显著升高;耐力训练后JMJD3和PHF8在运动150min时显著升高;CHOP、HSP60、CLp P启动子区域H3K27me3的富集水平在运动150min时显著降低。研究结论:1.急性递增负荷运动过程中,运动源性ROS可能通过激活AMPK,从而上调组蛋白去甲基化酶JMJD3、PHF8表达,降低UPRmt相关基因组蛋白甲基化修饰H3K27me3富集水平,从而促进UPRmt相关基因转录和蛋白表达。2.耐力训练后UPRmt相关基因启动子区域H3K27me3富集水平降低,使UPRmt更易被活化,这可能是耐力训练诱导表观记忆和提高运动应答效果的机制之一。
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