背景:涎腺腺样囊性癌（Salivary adenoid cystic carcinoma SACC）是一种发生于涎腺的恶性肿瘤,约占涎腺肿瘤的24%,以嗜神经侵袭和远处转移为多见。据报告SACC的患者病例中约有32.4-72%发生嗜神经侵袭（Perineural invasion PNI）。嗜神经侵袭过程中通过信号通路介导的基质金属蛋白酶家族（MMP）的表达被激活。但表皮生长因子受体（EGFR）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/AKT）和丝裂原活化蛋白激酶（MEK/Erk）信号通路及其下游分子在涎腺腺样囊性癌嗜神经侵袭作用中的分子机制尚不明确。目的:探索SACC的嗜神经侵袭作用是否可以由EGFR通过PI3K/AKT,MEK/Erk信号通路来调控;EGF和EGFR抑制剂是否会调控SACC的PNI作用;PI3K/AKT和MEK/Erk信号通路抑制剂单独作用是否会调控SACC的嗜神经侵袭作用,EGFR抑制剂和PI3K/AKT和MEK/Erk信号通路抑制剂叠加是否会降低SACC的嗜神经侵袭作用,以及EGFR抑制剂和PI3K/AKT和MEK/Erk信号通路抑制剂是否会降低上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition EMT）的发生和抑制SACC的嗜神经侵袭作用。方法:我们通过对涎腺腺样囊性癌的肿瘤组织和SACC-83细胞系分别进行免疫组织化学实验和免疫荧光来研究 NGF,EGF,Vimentin,MMP2,E-cadherin、EGFR、AKT、p-AKT、Erk和p-Erk的表达。使用EGF和EGFR抑制剂处理SACC-83细胞,MTT法测定细胞增殖,划痕实验测定细胞的迁移,Transwell实验测定细胞的侵袭能力,以及PNI能力,EGFR下游相关分子的表达通过免疫印迹实验（western blot）检测。利用信号通路中关键分子的抑制剂作用于PI3K和MEK。MTT法测定细胞增殖,划痕实验测定细胞的迁移,Transwell实验测定细胞的侵袭能力,嗜神经侵袭体外培养模拟系统观察细胞嗜神经侵袭能力,western blot检测PI3K/AKT和MEK/Erk信号通路下游相关分子的表达,同时还研究了在三种抑制剂叠加干预下SACC细胞的PNI能力和下游相关蛋白的表达情况以研究PNI中上皮间质转化的作用。最后在动物模型上,通过将SACC细胞接种到免疫缺陷的Balb/c-nu裸鼠贴近坐骨神经处建立肿瘤模型,分析 PD153035（EGFR 抑制剂）、LY294002（PI3K 抑制剂）和 PD98059（MEK抑制剂）在体内的抗肿瘤效应,测量肿瘤体积,观察垂足和跛行行为,嗜神经侵袭等指标。结果:NGF,EGF,Vimentin,MMP2,E-cadherin、EGFR、AKT、p-AKT、Erk 和p-Erk在涎腺腺样囊性癌病理标本中呈阳性表达以及在SACC-83细胞系中也有同样的表达;EGF促进SACC细胞增殖、迁移和侵袭作用;抑制EGFR可以降低肿瘤细胞增殖、迁移以及嗜神经侵袭。抑制SACC中的PI3K/AKT和MEK/Erk信号通路后通路关键分子,MMP家族,波形蛋白也受到抑制而钙粘蛋白表达增高。联合运用EGFR、PI3K/AKT和MEK/Erk通路的抑制剂可以进一步抑制各分子的表达而钙粘蛋白表达进一步增高。在裸鼠肿瘤移植模型中,通过尾静脉给裸鼠注射PD153035（EGFR抑制剂）、LY294002（PI3K抑制剂）或者PD98059（MEK抑制剂）均能显著抑制SACC移植肿瘤的生长和嗜神经侵袭能力,表明靶向干预EGFR、PI3K或MEK确实能够在体内抑制SACC的发生。结论:SACC肿瘤组织和SACC-83细胞系中SACC的PNI与EGFR及PI3K/AKT和MEK/Erk通路存在关联性;证明了 EGFR可以调控SACC细胞的增殖、迁移以及嗜神经侵袭作用,调控PI3K/AKT和MEK/Erk通路中的关键分子AKT,Erk及下游分子的表达。PI3K/AKT和MEK/Erk通路的抑制也可以引起SACC细胞嗜神经侵袭作用下调。EGFR及其下游AKT和MEK分别进行叠加抑制可进一步抑制SACC细胞的嗜神经侵袭作用。EGFR的抑制剂在SACC中通过PI3K/AKT和MEK/Erk通路抑制EMT的作用进一步抑制嗜神经侵袭的发生。靶向干预EGFR、PI3K或MEK均能显著抑制SACC移植肿瘤的生长和嗜神经侵袭能力,进一步证实EGFR、PI3K/AKT和MEK/Erk信号通路参与调控SACC嗜神经侵袭作用。综上所述,靶向干预EGFR、PI3K或MEK能够作为一种潜在的SACC临床治疗手段,该研究结果也为EGFR的靶向药物如西妥昔、尼妥珠等单克隆抗体等运用于SACC临床治疗提供了依据。