研究背景甲状腺癌是最常见的内分泌系统的恶性肿瘤,约占人类所有恶性肿瘤的1%[1]。在全球,甲状腺癌病人以4%的增长率增长[2],并且在许多国家已经成为增长速度最快的癌症之一[1,3]。中国的甲状腺癌患者占世界的大部分,发病情况也相当严峻[4,5]。中国甲状腺癌的粗发病率由2012年的8.76/10万升高至2013年的10.58/10万,其中女性粗发病率明显高于男性,由2012年的13.58/10万升高至2013年的16.32/10万,每年增幅大约20%[6,7]。甲状腺癌根据其病理类型可分为:乳头状癌,滤泡状癌,髓样癌,未分化癌;其中,甲状腺乳头状癌占全部甲状腺癌的90%以上[3]。与其他三类相比,甲状腺乳头状癌肿瘤生长缓慢、多为淋巴结转移、恶性度低,预后相对较好,5年及10年生存率分别约为98%和80%[8]。然而,在5-20%的甲状腺乳头状癌病人中可见乳头状癌的复发及转移,是导致治疗失败及病人死亡的重要原因[9,10]。所以寻找一种或多种与甲状腺癌发生发展有关的肿瘤标志物,对甲状腺癌的诊断及预后的判断有着重要意义。p38γ,又叫MAPK12,ERK6,SAPK3,是p38MAPK(丝裂原活化的蛋白激酶)的四个亚型之一,正常情况下仅表达于骨骼肌组织并促进成肌细胞分化成肌管[11-14]。近些年的一些研究发现,p38γ不仅高度表达于几种人类恶性肿瘤细胞系[15,16],参与调节一些潜在的细胞恶性转化及转移的过程[17,18],而且在高度恶性组织中存在高表达现象[19,20]。这表明其在肿瘤的发生和进展过程中发挥潜在的作用,但其具体的作用机制仍然不清楚。研究显示,p38γ在人乳腺癌、结肠癌、直肠癌及星形胶质细胞瘤组织中高表达,特别是在恶性程度很高的三阴性乳腺癌(TNBC)组织中表达更明显,并且与乳腺癌的不良预后呈正相关[17]。然而,目前国内外对于p38γ在甲状腺乳头状癌中的表达及与其发生发展的关系尚未见报道。目的探讨p38 γ在人甲状腺良恶性疾病组织中的表达情况及其与有关的临床病理指标如:年龄、性别、肿瘤大小、包膜侵犯、淋巴结转移、多发性、TNM分期等的关系,为甲状腺乳头状癌的诊断及治疗提供新的途径。方法收集于2016年1月1日～2016年10月31日在山东大学齐鲁医院行甲状腺全切或次全切除术的甲状腺良恶性疾病组织标本143例,其中甲状腺乳头状癌73例、结节性甲状腺肿37例和正常甲状腺组织33例(正常的组织均取至距癌至少1cm的甲状腺组织),所有标本均经病理科确诊。并同时记录所有患者的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤位置、TNM分期、淋巴结转移、包膜浸润等病理参数。采用免疫组化法和western blot方法测定乳头状癌组织、结节性甲状腺肿、正常甲状腺组织中p38γ的表达,并将其与临床病理参数进行相关性分析。所有数据采用SPSS 20.0软件包分析。结果1.免疫组化结果显示:1.1 p38γ在不同甲状腺良恶性组织中的表达水平p38γ在73例甲状腺乳头状癌中的高表达率为52.1%,在33例正常甲状腺中的高表达率为0%,二者差异具有统计学意义(P<0.05);p38γ在37例结节性甲状腺肿中的高表达率为5.4%,显著低于在甲状腺乳头状癌中的表达,二者差异具有统计学意义(P<0.05);但是,正常甲状腺与结节性甲状腺肿两者之间相比,差别不具有统计学意义(P>0.05)。1.2 p38 γ在甲状腺乳头状癌中的高表达及与临床病理指标的关系p38γ在甲状腺乳头状癌中的高表达与肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移有关,与患者的年龄、性别、甲状腺被膜的侵犯及肿瘤多灶性(P>0.05)无关。p38γ在直径>1cm的甲状腺乳头状癌组中的强阳性表达率为69.0%,明显高于直径≤1cm组中的强阳性表达率29.0%,两者差异具有统计学意义(P<0.05)。p38γ在甲状腺乳头状癌伴有淋巴结转移组中强阳性表达率为70.6%,明显高于无淋巴结转移组中强阳性表达率35.9%,两者差异具有统计学意义(P<0.05)。p38γ在甲状腺乳头状癌Ⅲ/Ⅳ期组中强阳性表达率为81.3%,而Ⅰ/Ⅱ期组中强阳性表达率43.9%,前组表达明显升高,两者差异具有统计学意义(P<0.05)。2.Western blot 结果显示:通过灰度值比对发现,p38γ在正常甲状腺、结节性甲状腺肿及Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期甲状腺乳头状癌组织中均有表达,且表达量逐渐升高。p38γ在Ⅰ/Ⅱ期甲状腺乳头状癌的表达量为1.515±0.2048,Ⅲ/Ⅳ甲状腺乳头状癌组织的表达量为2.004±0.3246,结节性甲状腺肿的表达量为1.155±0.1384,正常甲状腺组织的表达量为0.9641 ± 0.1203,甲状腺乳头状癌的表达量明显高于正常甲状腺及结节性甲状腺肿组织,差异具有统计学意义(P<0.05)。然而,p38γ的表达量在结节性甲状腺肿及正常甲状腺组织之间,Ⅰ/Ⅱ期甲状腺乳头状癌和Ⅲ/Ⅳ甲状腺乳头状癌组织之间,差异不具有统计学意义(P>0.05)。结论1.p38 γ蛋白在甲状腺乳头状癌组织中的表达高于正常甲状腺与结节性甲状腺肿组织,p38 γ可能是甲状腺乳头状癌的一个有用的分子标志物。2.p38γ蛋白的高表达与患者年龄、性别、甲状腺被膜的侵犯、肿瘤多灶性无关,与肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移有关。p38γ可能是甲状腺乳头状癌分化低的一个分子标志物,可能对判断该病的临床进展与预后提供一定的帮助。