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盐酸格拉司琼（Granisetron hydrocloride,GRA）是一种强效高选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂,临床用于预防和治疗因细胞毒治疗（抗肿瘤化疗和放疗）引起的恶心及呕吐等症状。目前,国内已有其注射液和片剂上市并应用于临床,国内外未见其经皮给药系统研究的报道。但是注射剂使用不便;口服给药有较强的首过效应,且病人往往因为外科手术或胃肠道反应造成服药困难。本课题通过对盐酸格拉司琼经皮给药系统的研究,为该药的临床应用提供新的给药途径,以便更好的控制药物稳定释放进入血液循环,维持恒定有效血药浓度,避免首过效应,提高药物使用的便利性和患者依从性,克服以往剂型的不足。 巴布膏剂是经皮给药的一种新剂型,不仅具有经皮给药的全部优点,还有其特有的优势:水溶性基质与药物的相容性好,载药量大;更易使皮肤角质层软化,透皮效果好;透气性好,对皮肤无刺激;生产过程中不使用汽油和其它有机溶剂,避免污染。巴布膏剂已在欧美、日、韩等国大量使用,是一种很有发展前景的外用新剂型。考虑到GRA是一种亲水性药物,因此我们将GRA开发成巴布膏剂。 本文采用正交设计法对盐酸格拉司琼巴布膏剂基质处方进行筛选,并按优化处方制备GRA巴布膏剂,同时对其进行体内外评价。体外制剂学评价主要考察了其含量均匀度、体外释放度以及体外透皮特性;体内药效学采用大鼠异食癖模型进行研究;药动学采用SD大鼠,对GRA巴布膏剂组与静注组的药动学参数进行对比研究,并计算绝对生物利用度。 第一部分 盐酸盐酸格拉司体外透皮特性研究 本研究建立了体外测定盐酸格拉司琼样品的高效液相色谱方法。色谱柱:Kromosil ODS C18柱（4.6mm×150mm,5μm）;紫外检测波长:302nm;流速:1.0ml·min-1;体外皮肤透过液样品测定采用的流动相:甲醇-0.05mol·L-1乙酸钠缓冲液（pH 4.6±0.1,含0.3%三乙胺）（45:55）,浓度与峰面积之间成良好线性关系,符合分析要求。 采用Valia-Chien水平扩散池,以离体大鼠皮肤研究不同浓度GRA对其体