基于结构的药物设计是实现分子靶向药物设计的主流手段，而靶点分子的三维结构是实施基于结构的药物设计的基础。然而至今，依然有许多靶点的结构尚未得到实验解析，尤其是复合物的结构更难以获得。蛋白与蛋白、核酸或小分子的复合物往往有着重要的生物学意义，利用计算机三维建模的方法进行模拟往往能更快速有效地对其进行研究。　　本论文的主要研究内容围绕蛋白复合物的三维结构模拟以及基于蛋白复合物结构的应用研究，全文共分三个部分:　　第一部分工作构建了人源Atg5以及Atg16的蛋白-蛋白复合物模型，并据此进行多肽的设计和小分子抑制剂的虚拟筛选。首先通过蛋白建模的方法构建了Atg5蛋白结构，随后通过家族序列比对和蛋白-蛋白对接方法预测了Atg16氮端结合区域，并据此构建了Atg5-Atg16的复合物模型。根据复合物结构设计了一系列基于Atg16的多肽和其中活性多肽的突变体，验证了模型正确性并考察了复合物的相互作用。在复合物结构和Atg5-Atg16的相互作用基础上，构建了Atg5蛋白的药效团模型并据此进行通过药效团过滤和分子对接的虚拟筛选，最终通过活性测试获得数个靶向Atg5蛋白的小分子抑制剂。　　第二部分工作通过搭建YtkR2和YTM烷基化DNA的复合物模型，探究了YtkR2蛋白的作用机制。工作中先利用多种建模工具对YtkR2蛋白进行建模并评价，选定基于Threading方法和迭代聚类处理的(I)-TASSER服务器的结果作为YtkR2模型。进一步和同源蛋白的DNA复合物进行叠合构建YtkR2-YTM-DNA复合物模型。基于复合物的结构及其残基保守性和表面亲脂性分析，发现了YTM分子结合的疏水结合口袋并据此进行单点突变活性测试，验证了该疏水作用的重要性。　　第三部分工作对用于先导化合物结构优化设计的程序方法AutoT&T进行了新功能的开发。AutoT&T方法利用虚拟筛选所产生的大量小分子的结合构象，通过自动剪裁和移植分子中结合良好的片段来发现和优化先导化合物。通过交叉分子杂交优化和药效团模型指导，AutoT&T可以实现无需先导化合物的全新设计。　　本部分工作改进了原算法来提高多轮优化的效率，发展了骨架简化聚类的算法避免无意义的相似结果，引入了复合物的药效团自动识别并根据药效团指导优化的新功能。