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目的回顾性分析和评价尼洛替尼作为二线用药治疗甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,IM)失败的慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)慢性期(chronic phase,CP)患者的治疗效果与安全性,进一步探索更换酪氨酸激酶抑制剂的最佳时机。方法跟踪随访2012年1月1日至2013年12月31日,在中国广东省及海南省12家医院确诊的87例Ph(+)慢性髓系白血病慢性期患者,经甲磺酸伊马替尼治疗失败后,早期或延迟更换第二代TKI尼洛替尼治疗后的疗效及不良反应,并以未接受更换TKI类型的Ph(+)CML-CP患者组作为对照,进行回顾性比较和分析。全部患者随访至2016年12月31日。根据甲磺酸伊马替尼治疗失败后是否更换二代TKI及更换时间分三组,早期更换(更换时间为IM治疗失败小于6个月)、延迟更换(更换时间为IM治疗失败大于等于6个月)和未更换(不接受TKI类型更换仍继续使用IM治疗)。分析更换治疗前及更换治疗后3、6和12个月(使用尼洛替尼),或者进入研究日前及之后起治疗后3、6和12个月(使用伊马替尼),患者的一般情况、细胞遗传学、融合基因转录水平、不良反应及远期生存情况,比较治疗前后三组之间临床特征的差异。计量资料变量用中位数(范围)描述,数据统计采用Kruskal-Wallis检验,或者t检验分析;计数资料变量用比例(率)描述,数据统计采用卡方检验或者Fisher’s精准检验分析。三组间整体生存分析,无事件生存时间(EFS)、无进展生存时间(PFS)、总体生存时间(OS),应用Kaplan-Meier曲线方法进行分析,并采用Log-Rank检验统计学差异。所有统计数据采用SPSS21.0(IBM,Armonk,NY,USA)软件进行分析,双边p值<0.05,差异存在统计学意义。结果1.87例IM治疗失败的慢性髓系白血病慢性期患者,分为三组,即早期更换组(n=29)、延迟更换组(n=32)和未更换组(n=26)。2.更换尼洛替尼治疗后6个月,获得CCyR比率,早更换组、延迟更换组、未更换组分别为93.1%、71%、34.6%。将早更换组与未更换组进行比较,p<0.05,差异有统计学意义;将延迟更换组与未更换组进行比较,p<0.05,差异有统计学意义;将早更换组与延迟更换组进行比较,p<0.05,差异有统计学意义。3.12个月累积CCyR比率,早更换组、延迟更换组、未更换组分别为100%、59.3%和40%。将早更换组与未更换组进行比较,p<0.05,差异有统计学意义;将延迟更换组与未更换组进行比较,p>0.05,差异无统计学意义;将早更换组与延迟更换组进行比较,p<0.05,差异有统计学意义。4.12个月累积MMR率,早更换组、延迟更换组、未更换组分别为分别达到了60.7%、48.1%和0%。将早更换组与未更换组进行比较,p<0.05,两组差异有统计学意义;将延迟更换组与未更换组进行比较,p<0.05,两组差异有统计学意义;将早更换组与延迟更换组进行比较,p>0.05,两组差异无统计学意义。5.非血液学的不良反应,伊马替尼组患者包括皮疹(34.6%)、眼睑水肿(38.5%)、体重增加(19.2%)、胆红素升高(19.2%)、血镁减低(15.4%)和γ-GGT转氨酶升高(11.5%)等。均为1-2级。尼洛替尼组患者,包括皮疹(39.3%)、皮肤瘙痒(37.7%)、恶心、呕吐(32.8%)、眼睑水肿(32.8%)、胆红素升高(42.6%)、γ-GGT转氨酶升高(32.8%)。3-4级不良反应共出现3例,经过减量、停药可以缓解。6.血液学不良反应,伊马替尼组患者有贫血(38.5%)、血小板减少(34.6%)、白细胞减少(23.1%)和中性粒细胞减少(11.5%)。1例血小板减低,3级不良反应;1例白细胞减少,4级不良反应。其余为1-2级不良反应,可自行缓解。尼洛替尼治疗患者,血液学不良反应有贫血(45.9%)、血小板减少(26.2%)、白细胞减少(19.7%)和中性粒细胞减少(8.2%)。3例患者血小板减少,3级不良反应。3例患者白细胞减少,3级不良反应。2例患者中性粒细胞减少,3级不良反应。其余均为1-2级不良反应,未经特殊治疗,可自行缓解。7.总体生存时间(OS),整体生存率96.6%,早更换组生存率,OS为100%;延迟更换组OS为96.9%;未更换组OS为92.3%。将早更换组和未更换组之间进行比较,无统计学差异,p>0.05。将晚更换组和未更换组之间进行比较,无统计学差异,p>0.05。将早更换组和延迟更换组之间进行比较,无统计学差异,p>0.05。8.随访60个月,总体无进展生存率(PFS)为94.3%,早更换组PFS为100%;延迟更换组PFS为90.6%;未更换组PFS为92.3%。无进展生存率(PFS),将早更换组和未更换组之间进行比较,无统计学差异,p>0.05。将晚更换组和未更换组之间进行比较,无统计学差异,p>0.05。将早更换组和延迟更换组之间进行比较,无统计学差异,p>0.05。9.随访60个月,总体无事件生存率(EFS)为56.3%,早更换组EFS为86.2%;延迟更换组EFS为53.1%;未更换组PFS为26.9%。60个月无事件生存率(EFS),将早更换组与未更换组进行比较,p<0.05,差异有统计学意义;将延迟更换组与未更换组进行比较,p<0.05,差异有统计学意义;将早更换组与延迟更换组进行比较,p<0.05,差异有统计学意义。10.随访60个月,6个月获得CCyR获得组患者,无事件发生率80.8%,发生事件的时间均数为47.1月;6个月未获得CCyR组患者无事件发生率为21.3%,发生事件的时间均数为27.1月,中位无事件发生时间6个月。6个月获得CCyR组与未获得CCyR组比较,无事件发生率有统计学差异(p<0.05),获得组无事件发生率显著高于未获得组。结论1.6个月CCyR率、12个月CCyR率、12个月MMR比率均可以用于评估尼洛替尼治疗效果,6个月CCyR比率与远期预后有关;2.尼洛替尼二线治疗IM耐药的的CML-CP患者,6个月获得CCyR比率、12个月获得CCyR比率、6个月获得MMR比率和12个月获得MMR比率均比未接受更换治疗患者显著增高,6个月内更换为尼洛替尼治疗的患者比延迟更换患者以上比率更高,尽早更换尼洛替尼治疗可提高疗效;3.尼洛替尼治疗伊马替尼治疗失败的慢性髓系白血病慢性期患者,不良反应大多程度较轻,尼洛替尼是伊马替尼治疗失败的患者安全可靠的治疗选择;4.如出现伊马替尼治疗失败,尽早更换尼洛替尼治疗,可减低无事件发生率,明显延长无事件生存时间。