【摘 要】
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目的糖皮质激素（glucocorticoids,GCs）诱导的股骨头缺血性坏死（avascular osteonecrosis of femoral head,AOFH）是一种破坏性并发症,目前尚无治愈方法。研究表明,移植骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs）可能阻止塌陷前AOFH的进展。基于以往的研究,本课题假设GCs通过环氧合酶-
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目的糖皮质激素（glucocorticoids,GCs）诱导的股骨头缺血性坏死（avascular osteonecrosis of femoral head,AOFH）是一种破坏性并发症,目前尚无治愈方法。研究表明,移植骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs）可能阻止塌陷前AOFH的进展。基于以往的研究,本课题假设GCs通过环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）-前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE-2）-缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）轴诱导AOFH,并且对骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs）进行HIF-1α修饰后移植可能会提高其治疗效果。方法1.分离野生型（wildtype,WT）小鼠BMMSCs,用地塞米松（dexamethasone,Dex）和PGE-2处理细胞,通过Western Blotting实验和免疫荧光（immunofluorescence,IF）染色等实验评估Dex对COX-2-PGE-2-HIF-1α轴的影响。2.分离EP1基因敲除（EP1-/-）、EP2基因敲除（EP2-/-）和EP4flox/flox小鼠BMMSCs,其中用Cre腺病毒（Ad-Cre）感染EP4flox/flox小鼠BMMSCs,用PGE-2处理各组BMMSCs,Western Blotting评估PGE-2对各组细胞HIF-1α蛋白表达的影响。3.通过显微镜下观察、micro-CT扫描和3D重建以及免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）染色评估COX-2 基因敲除（COX-2-/-）小鼠股骨头结构。4.通过体外管形成、胎鼠跖骨血管生成、IF染色和IHC染色等实验评估PGE-2和Dex对血管生成的影响。5.将Dex添加到小鼠饮用水中,构建Dex诱导性AOFH小鼠模型。6.将HIF-1α过表达慢病毒（Lenti-HIF-1α）感染的BMMSCs移植到AOFH小鼠股骨头中,通过micro-CT、3D重建和HE染色评估其产生的影响。结果1.Dex 抑制小鼠 BMMSCs 中 COX-2-PGE-2-HIF-1α 轴。2.PGE-2主要通过EP4受体来调控BMMSCs中HIF-1α的表达。3.COX-2-/-小鼠股骨头出现病理改变:窦状隙变小、骨小梁分离度增加,HIF1-α阳性细胞的数量减少。4.Dex抑制血管生成,而PGE-2增强血管生成,并部分逆转Dex对血管生成的抑制作用。5.Dex诱导小鼠股骨头坏死,成功建立小鼠AOFH模型。6.移植Lenti-HIF-1α感染的BMMSCs减少股骨头坏死面积,增强骨修复,阻止小鼠AOFH的进展。结论在BMMSCs中,Dex通过抑制COX-2-PGE-2-HIF-1α轴来抑制血管生成和成骨。将过表达HIF-1α的BMMSCs移植到股骨头可阻止Dex诱导的AOFH小鼠中发生骨坏死改变。
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