癌症是威胁人类健康的一大顽疾，每年全球数百万人死于癌症。其中部分癌症病人的死亡经常由于癌症术后的高复发或者手术切除后发生的癌转移。然而人们对导致癌症术后高复发或癌转移相关的分子机制仍知之甚少。更加使人倍感疑惑的是对原发性癌症有效的治疗手段对发生转移性的癌症难有疗效。这是本课题研究的临床医学背景。我们必须明确基础医学研究必须围绕着解决临床问题而展开。因此，对能够准确预测未来可能发生的癌转移的生物标记物的识别以及发现癌转移相关的分子调控机制是一个关键性的问题。可为癌症早期诊断或改进手术治疗方案提供有价值的理论支持。最近的一些研究识别了一些与预后或者癌转移相关的一些标志分子包括蛋白编码基因和miRNAs，但是，我们还不能完全了解这些分子具体的调控癌转移的分子机制。因此，发现癌细胞转移的调控机制对于临床研究及癌的药物治疗研究具有重要的价值。同时，越来越多的研究证明癌细胞转移过程中发挥作用除了行使执行功能的蛋白分子外，RNA也在其中发挥重要功能。RNA不仅仅是DNA和蛋白质之间的信息桥梁，还具有其他多种功能。而其他非编码RNA则在生命过程中扮演不同重要的角色，如功能已被广泛认可的tRNA、miRNA等。本课题的研究范畴分子则定义在lncNRA。长链非编码RNA（longnoncoding RNA,lncRNA）是一组不具有编码蛋白质功能的RNA转录本，其长度＞200nt。曾一度被认为是转录本的“噪音”，不具备生物学效应。然而，科学家近几年研究发现，lncRNA在正常的生命过程中发挥着功能；同时，也证明其在疾病的发生中扮演着重要角色。那么，lncRNA在癌症的发生、发展过程中扮演什么样的角色，这引起了我们极大的兴趣。最近，一些lncRNAs被发现在多种癌症中通常下调表达，然而控制这些lncRNAs表达水平的关键因子及这些lncRNAs参与的精确的分子机制仍充满未知。本课题中，通过前期的芯片数据分析及结合临床样本验证我们发现lncRNA-LET在肝癌、结直肠癌及肺鳞状细胞癌中处于下调表达。通过5’RACE和3’RACE实验我们获得lncRNA-LET为1945nt的非编码蛋白转录本。构建过表达稳转lncRNA-LET细胞株，通过体外细胞迁移和侵袭实验我们发现高表达lncRNA-LET癌细胞株迁移和侵袭能力被强烈抑制；裸鼠体内肝原位荷瘤实验证实，lncRNA-LET的高表达抑制了癌细胞在体内的转移。这证明lncRNA-LET行使抑癌基因的作用。一个前期研究已经证明大量的lncRNAs表达受到p53依赖的转录途径调控，这引起了我们极大的兴趣，是否lncRNAs的表达可以受表观遗传学的调控，例如lncRNAs表达受到组蛋白乙酰化的修饰。低氧微环境的形成是肿瘤恶性程度增加的关键原因之一，低氧会促进癌细胞的迁移。我们更进一步证实，lncRNA-LET的表达受低氧诱导的组蛋白去乙酰化酶调控(HDAC3)。大部分lncRNA行使功能是通过调节其特异性结合的蛋白质而发挥作用的，我们通过RNA-pulldown技术和RNA免疫共沉淀技术获得lncRNA-LET特异性结合的蛋白质核因子ILF3(NF90)。更有趣的是，我们发现在多种癌组织中低表达的lncRNA-LET通过减少了ILF3(NF90)蛋白的降解从而在低氧诱导的癌细胞迁移过程中起着关键性的一步。并且，低氧、lncRNA-LET及癌细胞转移三者之间在体外细胞实验所得的结论在肝癌临床组织样本中得到准确验证。即癌组织形成的低氧微环境促使HDAC3水平升高，导致受HDAC3调控的lncRNA-LET表达下调，致使ILF3(NF90)稳定性增强，使得ILF3(NF90)下游靶基因HIF1α等蛋白水平发生改变，致使癌细胞的转移增强。我们的研究提供一个新的分子机制的研究角度在观察lncRNAs在癌症的发生中所起的功能及有助于更好的理解低表达的lncRNAs在各细胞癌及其他恶性肿瘤的重要性。为临床中癌症体内发生扩散的研究提供可参考的理论依据，同时为lncRNA可能作为药物靶点提供了理论依据。