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背景尿酸是嘌呤代谢产物,人类基因突变而使人的血尿酸水平较其它哺乳动物高。临床观察到高尿酸血症与血管性、代谢性疾病有密切联系。流行病研究发现,人群中随血尿酸水平升高,心血管疾病和代谢综合征等的发病率随之升高。关于尿酸影响血管内皮细胞功能的基础研究结果分歧较大,有研究证实尿酸是抗氧化物质,可以清除自由基,对内皮细胞具有保护作用；另一些研究发现高尿酸通过抑制一氧化氮（NO）生成,促进活性氧簇（ROS）产生,引起炎症反应而损伤血管内皮细胞；还有观点提出不同浓度血尿酸作用可能不同。临床上高尿酸血症常常伴随高脂血症研究表明氧化低密度脂蛋白等脂质成分是明确的致血管损伤物质,但目前缺乏血脂和尿酸共同作用对内皮功能影响的研究。通过研究尿酸和氧化低密度脂蛋白对人脐静脉内皮细胞功能的影响,期望有助于揭示尿酸在病理状态下的作用机制。目的1)通过不同浓度尿酸（UA）和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）刺激体外培养的人体脐静脉内皮细胞（HUVEC）,测定氧化产物ROS的产生,和内皮细胞一氧化氮合成酶（eNOS）、血管活性调节分子内皮素-1（ET-1） mRNA的表达情况,观察两者共同作用对内皮细胞功能的影响；2)利用Affymetrix HG-U133Plus2芯片研究体外尿酸刺激72小时,HUVEC基因表达谱变化,观察尿酸刺激对HUVEC功能的影响；3)通过横断面研究,了解北京协和医院体检职工群体中高尿酸血症与血脂异常的相关性。方法1)经MTT细胞毒性实验检测后确定尿酸和氧化低密度脂蛋白的作用浓度。尿酸（0、5、20mg/dL）和氧化低密度脂蛋白（0,25,50μg/mL）,共同刺激体外培养HUVEC24小时后,DCFHDA荧光染色共聚焦显微镜观察细胞ROS产生；RT-PCR和Real-Time PCR检测eNOS和ET-1mRNA的表达水平。2)利用Affymetrix HG-U133Plus2芯片和GCOS软件分析体外尿酸刺激72小时后HUVEC基因表达谱变化,筛选表达量变化超过2倍的基因（P<0.05）,进行聚类分析和功能复习。3)多因素分析法分析2008年协和医院体检职工查体资料和生化检测指标,探讨高尿酸血症和血脂异常的相关性。结果1)不同浓度尿酸（0、5、20mg/dL）和氧化低密度脂蛋白（0、25、50μg/mL）共同刺激HUVEC24小时,经激光共聚焦显微镜检测发现HUVEC胞浆中DCFDA探针标记的ROS生成量随UA和oxLDL浓度增加而增加（P<0.001）,高浓度尿酸有减少oxLDL产生ROS的趋势（P=0.093）。Real-Time PCR发现培养24小时,尿酸单独作用时增加eNOS表达（P<0.05）,对ET-1表达无显著性影响；oxLDI单独作用时减低eNOS表达（P<0.01）,增加ET-1表达（P<0.01）；UA和oxLDL存在交互作用（P<0.05）,表现为高浓度尿酸（UA=20mg/dL）时,oxLDI减低eNOS表达的趋势线（P=0.052）斜率增加,增加ET-1表达的趋势线（P<0.05）斜率也增加；生理浓度尿酸（UA=5mg/dL）时oxLDL对eNOS、ET-1表达影响不显著。2)基因芯片结果分析显示不同浓度尿酸（5,10,20mg/dL）刺激72小时,对内皮细胞全基因组表达的影响趋势一致,有274个基因探针信号值表达变化超过两倍（P<0.05）,其中下调信号133个,上调信号141个。基因功能分类集中于细胞连接黏附、多细胞有机体发育、结构发育、分泌蛋白、细胞外基质和信号途径。可能与心血管病相关的基因有整联蛋白（CD51）、基质半乳糖苷酶-a蛋白（matrix gla protein4）、血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）、CD36、凝血酶敏感蛋白（thrombospondin1）、胎盘生长因子（placental growth factor, PGF）、内皮脂肪酶（endothelial lipase、LIPG）、corin、硫酸酯酶、白介素信号转导子[interleukin signal transducer （gpl30）]、白介素受体超家族亚基、肿瘤坏死因子超家族配体4[tumor necrosis factor （ligand）, superfamily, member4]、趋化因子配体chemokine （c-x-c motif） ligand、Bcl-2相关转录抑制因子。值得注意的是与胆固醇转运相关的基因ABCA1[ATP-binding cassette, sub-family A （ABC1）, member1]在不同尿酸水平表达调控趋势不同。3)协和医院体检职工查体和血液生化检查资料分析显示,血尿酸异常率为14.3%,血脂指标任意一项有异常的比例为68.6%；高尿酸血症和LDL-C异常、HDL-C异常、TC异常和TG异常相关OR1.85-3.09（P<0.01）；年龄性别分层后,高尿酸与TG异常仍普遍密切相关,高尿酸与LDL-C、TC异常在50岁以下男女中密切相关,与50岁以下男性和50岁以上女性HDL-C异常密切相关；BMI分层后,高尿酸与TC、TG、 LDL-C异常密切相关（P<0.01）；校正年龄、性别、BMI、血糖、血压、肾功能后,高尿酸血症和血脂异常仍有相关性OR1.39-2.15（P<0.05）。结论1)初步研究发现,体外刺激24小时,尿酸和氧化低密度脂蛋白增加HUVEC ROS生成,统计学未发现显著的交互作用。Real-Time PCR结果显示高浓度尿酸（20mg/dL）单独作用时增加eNOS表达,但使氧化低密度脂蛋白降低eNOS表达和升高ET-1表达的作用更明显。提示高浓度尿酸可能加重氧化低密度脂蛋白对内皮功能损伤的影响。2)尿酸体外刺激72小时,HUVEC细胞基因表达发生改变,影响细胞连接、信号通路、分泌蛋白和细胞外基质的功能,提示尿酸可能通过氧化应激以外的途径影响内皮细胞功能和全身系统。3)协和医院2008年体检人群检查结果显示高尿酸血症和血脂异常密切相关。