【摘 要】
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背景:川崎病是发达国家儿童获得性心脏病的首要原因。目前对于川崎病合并冠脉损害患儿尚缺乏较好的辅助治疗手段。而维生素D是人体内重要的免疫调节剂,在多种疾病中发挥着强大的抗炎作用。但有关维生素D在川崎病中的抗炎作用及机制研究较少。第一部分:探究1,25-（OH）2D3对川崎病血清诱导的THP-1细胞炎症反应的作用目的:研究Toll样受体4信号通路在急性期川崎病冠脉损伤机制中的作用,阐明1,25-（OH
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背景:川崎病是发达国家儿童获得性心脏病的首要原因。目前对于川崎病合并冠脉损害患儿尚缺乏较好的辅助治疗手段。而维生素D是人体内重要的免疫调节剂,在多种疾病中发挥着强大的抗炎作用。但有关维生素D在川崎病中的抗炎作用及机制研究较少。第一部分:探究1,25-（OH）2D3对川崎病血清诱导的THP-1细胞炎症反应的作用目的:研究Toll样受体4信号通路在急性期川崎病冠脉损伤机制中的作用,阐明1,25-（OH）2D3对Toll样受体4信号通路的作用以及其在川崎病冠脉损伤中的抗炎作用。方法:收集我院收治的73例川崎病患儿血清,另收集普通上呼吸道感染患儿和儿保科体检儿童的血清各30例,利用试剂盒检测各组25-（OH）D3水平的变化,并绘制ROC曲线,选取诊断截断点。体外细胞实验,利用采集的血清诱导巨噬细胞构建川崎病固有免疫模型,实验分组为15%正常血清组、15%KD血清组、15%KD血清+1,25-（OH）2D3组（1n M、10n M、100n M）,1,25-（OH）2D3均于血清刺激前加入。加入血清刺激24h后,利用RT-PCR检测TLR4、IL-1β、TNF-αm RNA的表达水平,ELISA检测培养上清液中TNF-α的含量;Western blot检测TLR4和p-P65的蛋白表达水平,免疫荧光检测TLR4蛋白在不同分组中的表达。结果:1.川崎病患儿体内白细胞数、中性粒细胞数、血小板数、ALT及C-反应蛋白较正常组均显著升高（P＜0.05）。2.与对照组及感染组相比,川崎病患儿体内25-（OH）D3水平呈显著降低（P＜0.001）,诊断截断点为27.55ng/m L,ROC曲线下面积为0.922,预测的灵敏度为93.3%,特异度为75%。3.体外细胞实验显示,与正常血清组相比,川崎病血清可显著促进巨噬细胞炎症因子TLR4、IL-1β、TNF-αm RNA的表达（P＜0.05）,增加了巨噬细胞分泌TNF-α的含量（P＜0.05）。1,25-（OH）2D3预保护抑制血清诱导的炎症因子的产生。4.Western blot及免疫荧光检测表明,川崎病血清显著促进了巨噬细胞TLR4和p-P65蛋白表达（P＜0.05）,而1,25-（OH）2D3可显著抑制其表达（P＜0.05）。第二部分:探究1,25-（OH）2D3对TNF-α诱导的冠脉内皮细胞炎症损伤的影响目的:研究NF-κB炎症通路在川崎病冠脉损伤中的作用,阐明1,25-（OH）2D3改善川崎病冠脉内皮细胞炎症损伤的分子机制。方法:应用TNF-α诱导HCAECs构建川崎病血管模型,用不同浓度（1n M、10n M、100n M）1,25-（OH）2D3预保护作为药物干预组。CCK-8实验检测TNF-α的药物浓度及1,25-（OH）2D3毒性浓度;应用RT-PCR检测炎症因子IL-6、IL-8、ICAM-1和E-selectin m RNA的表达水平;免疫荧光检测内皮细胞连接蛋白表达情况;免疫荧光检测NF-κB炎症蛋白表达情况。结果:1.CCK-8活力检测显示:TNF-α在50ng/m L时对冠脉内皮细胞的活力产生显著抑制,而1,25-（OH）2D3在最大浓度10μM对冠脉内皮细胞活力仍无明显影响。2.与空白对照组相比,TNF-α可显著促进冠脉内皮细胞IL-6、IL-8、ICAM-1、E-selectin等促炎细胞因子及趋化因子的m RNA的表达（P＜0.05）。与TNF-α组相比,1,25（OH）2D3预保护可显著抑制IL-8、ICAM-1、E-selectin的表达（P＜0.05）。但对IL-6似乎没有明显的抑制作用。3.与空白对照组相比,TNF-α可显著减弱冠脉内皮细胞连接蛋白（VE-cadherin及ZO-1）的免疫荧光强度（P＜0.05）,破坏内皮连接的完整性。而1,25（OH）2D3应用可显著增强内皮连接蛋白的荧光强度（P＜0.05）,改善内皮连接。4.免疫荧光结果表明,TNF-α显著上调NF-κB炎症蛋白的表达（P＜0.05）,而1,25（OH）2D3预保护显著下调内皮NF-κB蛋白的表达（P＜0.05）。结论:川崎病患儿体内25-（OH）D3水平呈显著降低,而补充1,25-（OH）2D3可通过调控关键炎症通路来抑制川崎病巨噬细胞及内皮细胞炎症反应的发生,从而减轻冠脉炎症损伤。维生素D是川崎病潜在的辅助治疗手段。
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