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背景与目的:随着世界上许多国家工业化和城市化水平的不断发展和人类物质生活水平的不断提高,肥胖症的发病率和死亡率也随之不断上升,世界卫生组织已明确认定肥胖症是全球成年人最常见的慢性疾病,被列为世界四大医学社会问题之一。预防和治疗肥胖症已经成为21世纪的首要健康问题。目前肥胖症的治疗仍以药物治疗为主,而药物治疗的目的不应仅局限于治疗肥胖症本身,还要有益于肥胖症相关疾病的防治。经美国FDA批准曾垄断市场的减肥药西布曲明和奥利司他虽有较好的疗效,但均有心血管系统副作用。目前,还没有一种安全有效、令人满意的减肥药物。因此,寻找安全有效的、具有高选择性的减肥药已成为当前减肥药研究的热点问题。研究表明,β3肾上腺素受体(β3 adrenoceptor agonist,β3-AR)激动剂能通过促进白色脂肪(white adipose tissue ,WAT)分解和加强棕色脂肪(brown adipose tissue, BAT)非颤栗性产热,达到降低血糖、不影响食物的摄入量,而显著减轻啮齿类动物体重的效果。目前,国外动物实验研究表明倍他福林(betaphrine,Bet)可能是一种选择性β3-AR激动剂,能显著降低肥胖动物的体重。但迄今为止许多对动物模型有效的β3-AR激动剂在人体却没有明显的作用,其原因可能与人和动物之间β3-AR的种属差异性、药物的选择性不同、生物利用度低、半衰期短等有关。迄今为止,国内外还没有研究出一种对人体非常有效的、具有高选择性的β3-AR激动剂用于肥胖症的治疗。方法:采用Bliss法观测Bet对小鼠的急性毒性作用,确定半数致死量(lethal dose50,LD50),以初步阐明Bet的毒性作用和了解其毒性作用的靶器官,为Bet的动物药效学实验剂量提供依据。建立谷氨酸钠诱导(MSG)的肥胖大鼠模型,观测Bet对肥胖大鼠体重、体重增长值、Lee’s指数、WAT和BAT重量、脂肪系数以及生殖器同一部位脂肪细胞的数目和大小;同时检测Bet对肥胖大鼠血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三脂(triglyeride,TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein ,LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)和血糖(glucose,Glu)的影响,以及对血浆和下丘脑中胰岛素(insulin,INS)、神经肽Y(neuropeptide Y ,NPY)和瘦素(leptin,LEP)的影响,以探讨Bet对谷氨酸钠肥胖大鼠的减肥作用。结果和结论:1.观测了Bet对小鼠的急性毒性作用,灌胃给药LD50为893.61mg/kg,静脉注射给药为195.58 mg/kg。2.本实验中MSG诱导的肥胖大鼠模型复制成功。3.Bet可显著降低给药各组的体重、脂肪重量和脂肪系数,增加脂肪细胞个数、减小脂肪细胞面积,明显降低血清中Glu、TC和TG水平、升高HDL水平;对LDL和FFA的影响不明显,能显著降低血浆和下丘脑中的INS含量;对NPY和LEP的含量影响不明显。综上所述,我们的研究结果表明:Bet具有显著的减肥作用,90mg/kg组减肥作用与Sib4mg/kg组相当甚至优于它。Bet降低体重的作用机制可能可能与以下因素有关:(1)促进肥胖大鼠机体的能量代谢,增加产热,提高基础代谢率;(2)加速脂肪组织的分解,减少体内脂肪的储存;(3)降低TC、TG并升高HDL含量,对肥胖症心血管并发症具有积极的预防作用;(4)降低INS水平,改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症。