【摘 要】
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肿瘤致病机制复杂,其发生发展常依赖于多种信号分子和受体通路,仅仅针对某一特定的靶点设计开发的抗肿瘤药物难以有效控制肿瘤的发生,而药物联合使用又存在易产生耐药性和毒副作用等不足,因此设计合成新型的单分子多靶点抗肿瘤药物是治疗肿瘤的重要方法。免疫疗法和表观遗传治疗是近期抗肿瘤领域中的研究热点。免疫疗法主要通过提高T细胞的免疫活性,增强其对癌细胞的杀伤作用来抑制肿瘤的发生。PD-1/PD-L1信号通路在
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肿瘤致病机制复杂,其发生发展常依赖于多种信号分子和受体通路,仅仅针对某一特定的靶点设计开发的抗肿瘤药物难以有效控制肿瘤的发生,而药物联合使用又存在易产生耐药性和毒副作用等不足,因此设计合成新型的单分子多靶点抗肿瘤药物是治疗肿瘤的重要方法。免疫疗法和表观遗传治疗是近期抗肿瘤领域中的研究热点。免疫疗法主要通过提高T细胞的免疫活性,增强其对癌细胞的杀伤作用来抑制肿瘤的发生。PD-1/PD-L1信号通路在T细胞免疫方面具有重要的负性调控作用,因此抑制PD-1与PD-L1的结合、阻断PD-1/PD-L1信号通路可以有效提高T细胞的活性,增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用;虽然目前还没有PD-1/PD-L1小分子抑制剂被批准上市,但百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb,BMS）公司公布的一系列小分子化合物在临床前试验中对PD-L1表现出了良好的拮抗活性,对阻断PD-1/PD-L1信号通路具有巨大的潜力。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDACs）是表观遗传治疗中的重要靶点,其通过对组蛋白以及部分非组蛋白的去乙酰化作用抑制抑癌基因以及其他相关基因的转录,并降低相关转录因子的活性,促进肿瘤的增殖活化,而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhabitor,HDACi）则可通过抑制HDACs的活性,减少HDACs对组蛋白和其他非组蛋白的去乙酰化作用,在一定程度上控制肿瘤的发生,目前共有6种HDAC抑制剂被批准上市,用于多种恶性肿瘤的治疗。我们分析了PD-1/PD-L1和HDACs的晶体结构以及靶点-拮抗剂/抑制剂之间的作用方式,根据小分子抑制剂与靶点相互作用的关键结构特征以及多靶点药物设计原理,采用药效团拼接法将PD-L1拮抗剂和HDAC抑制剂的有效基团进行合理拼接,设计了三种新结构类型的PD-1/PD-L1与HDAC双重抑制剂。在实验过程中对目标化合物设计了3条合成路线,利用该合成路线共完成了42个新结构化合物的合成工作,且结构都经过了~1H-NMR、LC-MS的确证。在合成过程中,对目标化合物合成路线的反应条件进行了具体的探索,尤其对阳性药和各个中间体的合成,都找到了更适合本课题的合成方法。本实验采用HTRF均相时间分辨荧光技术来测定目标化合物对PD-L1的拮抗作用以及对HDAC1和HDAC2的抑制情况,初筛结果显示,第I类结构化合物对PD-L1的拮抗活性最好,第III类最差;当浓度为1μMol/L时,DZJ-02、DZJ-03、DZJ-04、DZJ-07、DZJ-10、DZJ-11、DZJ-13、DZJ-16、DZJ-24等9个化合物对PD-L1抑制率超过50%。复筛结果显示,化合物DZJ-13和DZJ-24对PD-L1的拮抗效果最好,与阳性药（BMS-1121）相当;二者同时也具备一定的HDAC1和HDAC2抑制作用,但要弱于阳性药伏立诺他。根据以上体外活性评价的结果,对每一类目标化合物进行了初步的构效关系分析,为进一步对PD-1/PD-L1与HDAC双重抑制剂的结构改造和活性评价奠定了基础。
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