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背景及目的： 慢性乙型肝炎（CHB）患者干扰素（IFN-α）和核苷（酸）类似物（NAs）联合治疗的具体受益还不确切，已有研究组合方式较多，结论也不统一，尤其缺乏更高效NAs联合IFN-α的报道。本研究在真实世界中评估NAs与IFN-α联合（同步/序贯）治疗初治与经治CHB患者的确切疗效及安全性，试图探索有限治疗时间达到安全停药的可能/优化策略，并寻找与治疗疗效相关的预测因素。 患者及方法： 1.159名符合抗病毒治疗指征的CHB初治患者，和185名使用NAs治疗达到HBeAg阴转、HBV DNA抑制、HBsAg≤1000 IU/mL的CHB经治患者被纳入本项回顾性研究。 2.初治CHB患者：（1）治疗方案分组：A组，IFN-α单药治疗48周（n=44）；B组， IFN-α和ADV联合治疗48周（n=53）；C组，IFN-α和ETV联合治疗48周（n=62）。（2）疗效评估的主要指标：血清 HBsAg的应答情况，次要指标是 HBeAg血清学转化情况。（3）分析与治疗应答相关的预测因子。 3.经治CHB患者：（1）治疗方案分组：A组，NAs序贯IFN-α治疗组，IFN-α最长使用96周（n=91）；B组，续用NAs治疗组，NAs最长续用144周（n=94）。（2）评估疗效的主要指标：HBsAg的应答情况，其他指标包括HBV DNA阴转和肝功能复常。（3）分析与治疗应答相关的预测因子。 4.统计学方法：定量资料使用t检验或者Mann-Whitney U检验；多样本均数的多重比较分别使用方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis检验。χ2检验或Fisher确切概率法用来比较分类资料。Kaplan-Meier方法分析 HBsAg阴转的累积发生率。Cox回归分析法用于确定与治疗疗效相关的预测因子。 结果： 1.初治CHB患者： （1）第48周，IFN-α联合ETV组的HBV DNA阴转率高于IFN-α单药组（P<0.05）。 （2）HBeAg阳性患者，联合治疗组第48周的HBeAg血清学转化率高于IFN-α单药组（P<0.05）。 （3）基线HBsAg≤1000 IU/mL患者，联合治疗组△HBsAg下降≥0.5log10的比例随着时间逐渐升高（P<0.05），高于IFN-α单药组（P<0.05）。 （4）IFN-α联合ETV组与IFN-α联合ADV组比较，HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转化率及HBsAg应答情况无显著差异（P>0.05）。 （5）基线HBeAg值、第12周△HBeAg值与第48周HBeAg血清学转化相关，第24周△HBsAg值与第48周△HBsAg下降≥0.5log10或≥1.0log10相关。 2.经治CHB患者： （1）NAs序贯IFN-α治疗组患者的HBsAg水平随时间逐渐降低（P<0.0001），续用 NAs治疗组 HBsAg变化不显著（P>0.05），两组之间差异具有统计学意义（P<0.05）。 （2）NAs序贯IFN-α治疗组△HBsAg下降≥0.5 log10或≥1.0 log10的比例随时间逐渐升高（P<0.05），均高于NAs治疗组（P<0.05）。 （3）NAs序贯IFN-α治疗组患者的HBsAg阴转率随时间逐渐提高（P<0.0001），并且在停药后6月仍维持较高水平，随访期内 NAs组患者未出现 HBsAg阴转。（4）第3个月或第6个月△HBsAg值与第96周△HBsAg下降≥0.5 log10或≥1.0 log10相关。 结论： 1. IFN-α联合ADV或ETV较IFN-α单药治疗能提高HBeAg阳性初治CHB患者的HBeAg血清学转化率，并能促进基线HBsAg≤1000 IU/mL患者HBsAg的下降。 2.基线HBsAg≤1000 IU/mL的HBeAg阴性的CHB经治患者，序贯IFN-α治疗较续用NAs治疗，有助于降低HBsAg水平、提高HBsAg阴转率，停药后仍维持较高应答率，提示有效治疗时间安全停药的可能。 3.监测HBsAg或HBeAg的早期变化，有助于筛选更加合适联合治疗的人群以提高治疗疗效。 本研究的创新点 1.在真实世界探索同步/序贯联合IFN-α与NAs的治疗方案的确切疗效。 2.首次分析与联合治疗疗效相关的预测因素。 3.定量监测HBeAg及HBsAg指标的早期动态变化，确立与HBeAg血清学转化及HBsAg应答（△HBsAg下降≥0.5log10或≥1.0log10）相关的预测因子。 4.长期NAs治疗的疗效及安全性评估。 5.延长的IFN-α治疗的疗效及安全性评估。 本研究的意义： 以真实世界的直接数据证明：IFN-α同步/序贯联合 NAs治疗具有较好的安全性及更好的临床疗效。联合治疗能提高患者的HBeAg血清学转化率、加速HBsAg的下降，IFN-α序贯治疗能提高HBsAg阴转率。监测患者HBeAg及HBsAg的早期动态变化能预测治疗结局，这有助于指导临床中治疗决策的选择，筛选更加合适的患者以提高疗效。这种以应答为指导的策略，也进一步支持联合治疗使患者有限治疗时间达到安全停药的可能。