目的:随着酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用不断被认识,蛋白酪氨酸激酶成为现代肿瘤治疗的重要靶点之一。研究发现抗辐射药物Ex-Rad具有一定的酪氨酸激酶抑制活性,本论文以Ex-Rad为先导化合物,设计合成含有(亚)砜类结构的新化合物,并对其抑酶活性进行初步评价,筛选出具有一定PTK抑制活性和自主知识产权的新型酪氨酸激酶抑制剂。方法:1.查阅文献资料,运用药物化学中的生物电子等排原理,结合有效活性结构的基本规律,合理改变部分片段,进行化合物的结构设计。2.以不同取代基取代的氯(溴)苄为起始原料,与巯基乙酸进行亲核取代,再经30%双氧水氧化(控制反应温度、时间)分别得到砜和亚砜,最后在缩合剂的作用下,与取代的水杨醛进行缩合反应,经过柱层析分离或重结晶纯化得到第一类目标化合物;以邻羟基苯乙酸/5-氟-2羟基苯乙酸为起始原料,与肼基甲酸乙酯缩合反应,在氯化亚砜作用下成环,再与不同取代的氯(溴)苄反应生成硫醚,最后在不同温度、不同量双氧水条件下反应,经分离纯化,分别得到纯净的含砜类结构和亚砜类结构的第二类化合物。3.采用联酶免疫法进行抑酶活性的测定。实验分为空白对照、阴性对照、阳性对照、溶媒对照以及受试药物五个组,Ex-Rad为阳性药,DMSO为溶媒。激酶反应条件为37oC,孵育30 min,提取物蛋白浓度为11.2 mg·mL-1,稀释至50μg·mL-1,使用量为50μl,标记单克隆抗体稀释倍数为2000。测定在浓度分别为100μmol·L-1和1 mmol·L-1时,目标化合物对酪氨酸激酶的抑制活性,并与Ex-Rad进行比较,分析构效关系。结果:1.本研究设计并合成了两大类五组化合物:WT组(36个)、N组(30个)、BR组(29个)、FN组(22个)和TF组(22个),共计139个目标化合物,其中2个已知化合物,137个新化合物,并合成了多个重要中间体,获得了相应的理化常数,结构经1H-NMR确证。2.活性评价结果表明在浓度为100μmol·L-1和1 mmol·L-1时,绝大部分目标化合物都有一定的酪氨酸激酶抑制活性。第一类化合物中,WT002~WT004,WT007,WT009,WT011,WT014,WT018,WT019,WT021,WT029,WT034,N005,N009~N012,N014~N020,N025~N032,BR01,BR02,BR08~BR10,BR24等39个化合物在两个浓度的抑制活性均高于阳性药Ex-Rad,显示出了较强的活性。第二类化合物中,浓度为100μmol·L-1时共18个化合物的抑酶活性强于阳性药,浓度为1 mmol·L-1时,只有FN06抑制率与Ex-Rad相当。结论:本研究设计并合成了139个目标化合物,其中137个新化合物,大部分目标化合物抑酶活性强于阳性药Ex-Rad,显示出了良好的酪氨酸激酶抑制活性,达到了预期目的,也为以后相关的研究和抗辐射药物研究奠定了基础。