免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914对糖尿病心肌病保护作用与机制的研究

来源 :华中科技大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:housekingzuo
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
研究背景和目的:糖尿病心肌病是一种慢性代谢性疾病,早期表现为舒张功能障碍,最终发展为难治性终末期心力衰竭。传统的血糖控制及抗心衰疗法并不能取得很好的预后,亟待开发新的治疗措施。免疫蛋白酶体是一种诱导型的蛋白酶体,主要在免疫细胞中表达,抑制免疫蛋白酶体可以抑制炎症反应,改善代谢障碍。近年来的研究发现免疫蛋白酶体在心脏组织也有表达,然而关于免疫蛋白酶体与糖尿病心肌病的研究仍非常有限,本研究旨在阐明抑制免疫蛋白酶体能够改善糖尿病心肌病并对其机制进行探讨。方法:8周龄大小C57BL/6J雄性小鼠被随机分为3组,采用链脲佐菌素以60mg/kg腹腔注射方式给药,连续注射5天,2周后随机血糖高于300 mg/dl被认为是糖尿病。ONX0914在小鼠接受链脲佐菌素注射18周后以10mg/kg皮下注射的方式给药,每2天一次,持续8周。为了评估小鼠心功能,对小鼠进行超声和血流动力学检测。苏木素伊红和麦胚凝集素染色用来判断心脏组织病理改变,免疫组织化学和荧光染色以及蛋白免疫印迹技术被用来检测蛋白表达水平变化。体外实验中,用高糖(30mmol/L)来模拟高血糖,对H9c2细胞系进行干预。此外,TGF-β(10ng/m L)被用来诱导内皮细胞间充质转化。结果:免疫蛋白酶体催化亚基LMP7在糖尿病小鼠心脏组织中表达显著升高。利用ONX0914抑制LMP7可以改善糖尿病小鼠心脏收缩和舒张功能,抑制心肌肥厚及降低心肌间质纤维化。与糖尿病组相比,ONX0914治疗组小鼠心脏组织中NLRP3炎症小体表达量明显降低,其下游相关cl-caspase1,IL-1β和IL-18表达也同步降低。此外,内皮标志物(CD31、VE-cadherin)表达显著升高,而间质标志物(Vimentin、αSMA)则明显降低。体外实验也进一步发现ONX0914不仅可以抑制H9c2细胞NLRP3炎症小体信号通路活化,而且也可以显著抑制TGF-β诱导的HUVEC细胞间质标志物(Vimentin、αSMA)表达并同时促进内皮标志物(CD31、VE-cadherin)的表达。结论:糖尿病状态下,免疫蛋白酶体LMP7亚基表达升高,给予ONX0914选择性抑制LMP7活性可以改善糖尿病小鼠心脏收缩和舒张功能,抑制心肌肥厚及纤维化。其主要是通过抑制NLRP3炎症小体信号通路活化以及抑制内皮间充质转化发挥保护作用。
其他文献
目的尽管在过去十几年中,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的出现开启了肺癌治疗的新纪元,但约12个月的治疗期后,患者不可避免地对EGFR-TKIs产生耐药。EGFR-TKIs耐药的机制复杂,一直以来困扰着医患双方。于此,本文在体内和体外探索了 c-Fos在肺癌吉非替尼耐药中的作用,以及c-Fos影响吉非替尼敏感性的机制。方法(1)通过qRT-PCR及Western blot实验
学位
目的:本研究旨在了解当前护理人员结构授权、决策参与及组织承诺三者间的关系,并探讨实际决策参与是否在护理人员结构授权与组织承诺之间起中介作用,基于调查结果提出提升护理人员组织承诺感的建议,进而提高护理人员工作满意度及留职率,构建更健康的护理执业环境。方法:采用文献回顾、小组讨论、头脑风暴、文化调试等方法形成《护理人员结构授权、决策参与及组织承诺调查问卷》,并通过在湖北省武汉市某三级甲等医院采用便利抽
学位
目的(1)明晰产后父母安全感概念内涵,促使安全感概念在产后阶段的正确应用。(2)汉化英文版产后父母安全感量表,并检验其信效度,判断中文版量表能否运用于临床和相关研究。(3)探究产后父母安全感的现状及影响因素,为提高产后父母安全感水平提供理论指导。方法(1)采用Walker和Avant概念分析模型明确产后父母安全感概念及内涵。(2)依据Brislin翻译模型,汉化英文版产后父母安全感量表。(3)采用
学位
目的:胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是最常见的恶性原发性脑肿瘤,然而目前的GBM治疗方法未能有效改善患者生存现状。IKIP是人类近期发现的一个新分子,能够通过与IKKγ竞争性的结合IKKα/β抑制IκB激酶复合体的形成,负向调控下游NF-κB信号通路的活化。既往有研究显示,NF-κB信号通路的异常活化与恶性肿瘤发生发展密切相关,IKIP是否参与了癌症的发展进程尚无报道。本研究期望
学位
目的:本研究旨在通过汉化修订版跌倒恐惧调查问卷(Fear of Falling Questionnaire–Revised,FFQ-R),分析住院老年患者跌倒恐惧(Fear of Falling,FOF)的现状及影响因素,在一定程度上丰富FOF在住院老年患者中的相关理论内容,为临床医务人员准确评估跌倒恐惧心理和制定个性化干预措施提供理论参考与借鉴。方法:1.引进FFQ-R,通过翻译、回译等一系列规
学位
目的:探究全身抗凝(Anticoagulation,AC)治疗能否改善新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019,COVID-19)患者的预后及其安全性,并通过亚组分析,以发现能从抗凝治疗获益的最佳人群。方法:选择2020年1月至2020年3月收入华中科技大学同济医学院附属同济医院2个分院区的COVID-19确诊患者为研究对象,筛选其中使用AC治疗的患者作为AC治疗组,通过
学位
报纸
目的:既往研究发现糖尿病心肌病患者外周血中miR-122-5p水平升高,且其表达水平与心功能损伤呈负相关,这表明miR-122-5p可能参与了糖尿病心肌病的进展,但其在糖尿病心肌病中的具体作用机制尚不完全清楚。本研究是为了阐明miR-122-5p在高脂饮食诱导的糖尿病心肌病中的作用及机制。方法:本研究使用携带肝脏特异性启动子(Thyroxine Binding Globulin,TBG)的重组腺相
学位
研究背景和目的:心肌炎是指以心脏中炎症细胞浸润以及心肌细胞变性、坏死特点的疾病。高达20%的急性心肌炎患者会发展为心肌炎慢性期,扩张型心肌病及慢性心脏衰竭。然而,目前对于慢性心肌炎缺乏有效的治疗。羟氯喹是经典的用于治疗自身免疫性疾病的免疫调节药物,它是否可以用于自身免疫性心肌炎的治疗未见报道。本研究旨在探索羟氯喹治疗自身免疫性心肌炎的作用及其可能的机制。方法和结果:1.羟氯喹对自身免疫性心肌炎的治
学位
目的:正畸树脂粘接材料在临床使用过程中,除了要承担一定的机械应力外,还受以变形链球菌为主的菌斑生物膜的挑战。因此,本研究旨在合成一种新型抗菌正畸树脂粘接剂,通过季铵化合物(Quaternary ammonium silane compounds,QAC)改性大孔隙介孔硅(Large pore mesoporous silica,LMSN),使其表面具有带正电荷的烷基长链,并赋予了大孔介孔硅接触抗菌
学位