研究背景糖尿病（Diabetes）和肥胖（Obesity）的患病率在全世界范围内都有显著上升的趋势,也是非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）发生的两个重要的风险因素。NAFLD进展到后期肝脏会发生纤维化乃至肝硬化,目前尚缺乏针对NAFLD有效的治疗手段。MicroRNA是内源基因编码的长度约为20-24个核苷酸长度的非编码单链RNA分子,通过与靶基因mRNA的3’端非编码区结合,在转录后水平抑制蛋白的表达。近年来关于microRNA在NAFLD诊治上的研究日益增多,利用microRNA靶向不同的基因的表达来治疗NAFLD有很大的前景。我们的前期研究发现miR-455在棕色脂肪组织（BAT）的特异性表达,可以通过靶向多种脂肪形成关键因子促进棕色脂肪细胞的分化,而目前关于miR-455的研究主要集中在肿瘤和纤维化等方面,尚缺乏高糖高脂环境下miR-455对肝脏脂质代谢的作用研究。研究目的本研究通过实现miR-455在糖尿病模型小鼠肝脏的过表达,来验证其过表达是否可以改善小鼠肝脏的脂质代谢,并探讨其改善肝脏脂质代谢的潜在机制。研究方法糖尿病小鼠（db/db）和正常小鼠（db/m）随机分为4组:糖尿病过表达miR-455组（db/db-455）、糖尿病对照组（db/db-con）、正常过表达miR-455组（db/m-455）和正常对照组（db/m-con）。监测小鼠的体重和血糖,并检测血清和肝脏组织的甘油三酯的含量,提取所有小鼠的肝脏总RNA,RT-qPCR检测过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（PPARγ）、脂肪酸合成酶（FAS）、脂肪酸转运蛋白（CD36）、硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD-1）、甾醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）、乙酰辅酶A羧化酶（ACCα）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、NADPH氧化酶4（NOX4）以及内参β-actin的mRNA表达水平。提取肝脏的蛋白,Western blot检测SREBP-1c、ACCα、FAS、NOX4和细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）的蛋白表达水平。HE染色和油红O染色观察肝脏结构改变和脂质沉积的变化。高糖和棕榈酸盐诱导LO2细胞的脂质环境,分别给予 miR-455 mimic 和 miR-455 inhibitor 干预后,western bolt 检测细胞SOCS3的蛋白表达,双荧光素酶报告实验验证miR-455与SOCS3的结合。小干扰RNA直接抑制LO2细胞SOCS3的表达后,PCR和western blot检测细胞SREBP-1c、ACCα、FAS以及IL-6等的表达。结果Db/db-455小鼠肝脏miR-455表达上调后,虽然体重和血糖较db/db-con组小鼠没有显著变化（p＞0.05）,但是血清和肝脏甘油三脂的含量显著下降（p＜0.05）,同时肝脏脂质合成指标FAS、SCD-1、SREBP-1c和ACCα的mRNA表达水平较db/db-con组显著下降（p＜0.05）,而且肝脏的病理结果也表明db/db-455小鼠肝脏结构紊乱和脂质沉积较db/db-con组小鼠有显著的改善,db/db-455组小鼠肝脏炎症因子TNF-α和MCP-1,氧化应激指标NOX4的mRNA表达水平也均有显著下调（p＜0.05）,db/db-455组小鼠肝脏SREBP-1c、ACCα、FAS以及NOX4的蛋白表达水平较db/db-con组也有显著的下降（p＜0.05）。软件预测miR-455作用的靶基因SOCS3,db/db-455组小鼠肝脏SOCS3的蛋白表达水平显著下调（p＜0.05）,体外实验表明PA刺激的LO2细胞SOCS3蛋白的表达水平在miR-455 mimic干预后显著下调（p＜0.05）,反之miR-455 inhibitor干预后显著的上调（p＜0.05）,荧光素酶实验结果也表明共转染miR-455和SOCS3野生型质粒后,其荧光素酶活性较共转染miR-455和SOCS3突变型质粒的293T细胞有显著下降（p＜0.05）。siRNA抑制LO2细胞SOCS3的表达后,其SREBP-1c、ACCα以及IL-6的蛋白表达水平均有显著的下降（p＜0.05）。结论肝脏miR-455表达上调后,糖尿病小鼠肝脏的脂质代谢、炎症和氧化应激的水平都有所改善。进一步发现miR-455在肝脏的过表达可以抑制其靶基因SOCS3的表达,并通过抑制SOCS3的表达来抑制SREBP-1c以及下游ACCα、FAS的表达来改善肝脏的脂质代谢。