【摘 要】
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背景随着肥胖的全球大流行,非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）的发病率也逐年上升,已成为重要的公共卫生问题。袖状胃切除术对于减轻肥胖患者的体重有明显的效果,近年来研究发现,袖状胃切除术还可以改善与肥胖相关的2型糖尿病及NAFLD,但具体的作用机制的基础研究目前仍较少。通常认为NAFLD的发病与胰岛素抵抗及氧化应激密切相关,而袖状胃切除
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背景随着肥胖的全球大流行,非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）的发病率也逐年上升,已成为重要的公共卫生问题。袖状胃切除术对于减轻肥胖患者的体重有明显的效果,近年来研究发现,袖状胃切除术还可以改善与肥胖相关的2型糖尿病及NAFLD,但具体的作用机制的基础研究目前仍较少。通常认为NAFLD的发病与胰岛素抵抗及氧化应激密切相关,而袖状胃切除术已被证实可以有效改善肥胖患者的氧化应激和降低炎症因子表达。核因子E2相关因子2（nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2）是一个重要的抗氧化调节因子,它可通过增加血红素加氧酶1（Heme Oxygenase-1,HO-1）的表达,使其发挥抗氧化作用,减轻氧化应激对细胞的损害。诸多减肥药物,例如利拉鲁肽可以通过增加Nrf2/HO-1信号通路来达到抗氧化的目的。我们推测,Nrf2/HO-1轴很可能也参与袖状胃切除术对NAFLD的改善作用。为了证实以上猜测,我们构建了高脂饮食诱导的肥胖大鼠2型糖尿病模型,并对其施行袖状胃切除术,研究袖状胃切除术对肥胖伴2型糖尿病大鼠NAFLD的改善情况并探讨其可能的机制。方法SD大鼠随机分为四组,一组为始终以普通饲料喂食的对照组Control组（C组）,其余三组先予高脂喂食8周,使其体重大于400g后,其中一组为不作其他干预的单纯肥胖组Obesity组（O组）,另两组予腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导肥胖合并糖尿病模型,造模成功（随机血糖＞16.7mmol/L）的模型中其中一组予行袖状胃切除术（SG组）,另一组不作其他处理（OT组）,术后所有组别大鼠均予普通饲料喂食。分别在术前及术后测量体重、进食量及OGTT测试,术后8周取血清样本测量空腹胰岛素水平并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。术后第8周处死大鼠。留取血清用于测量大鼠血液中甘油三酯（TG）,总胆固醇（TC）,IL-6,TNF-α,ALT,AST,用以评估大鼠血脂含量、炎症及肝损伤情况。收集部分肝组织样本制作石蜡切片,用HE染色及Masson染色来评定肝组织脂肪化和炎症程度及纤维化程度;部分肝组织样本用Western blot检测HO-1及Nrf2的蛋白表达水平。结果普通饲料与高脂饲料喂养的大鼠在喂食8周后体重均明显升高（P＜0.05）,但在术后8周,OT组与SG组体重较C组和O组下降（P＜0.05）,但OT组与SG组之间的体重差异没有明显的统计学意义（P＞0.05）。OT组与SG组在术前糖耐量没有明显差异（P＞0.05）,但较C组和O组明显受损（P＜0.05）。OT组与SG组在术后8周表现出不同程度的糖耐受改善,但SG组大鼠的糖耐受结局较OT组更好（P＜0.05）。术前各组大鼠的摄食量及饮水量没有明显的差异（P＞0.05）,而OT组在糖尿病造模成功后摄食量及饮水量较其他组明显升高（P＜0.05）。SG组术后8周血清中TG、ALT、AST水平较O组低（P＜0.05）,但IL-6、TNF-α水平与其他组相比没有明显差异。术后8周大鼠肝脏病理切片示SG组肝脂肪变、纤维化及炎性细胞浸润较其他组明显降低。Western blot实验发现SG组肝组织中Nrf2、HO-1的蛋白表达水平较其他组明显升高。结论1.袖状胃切除术可以有效改善肥胖伴2型糖尿病大鼠的糖耐量、肝脂肪变和肝纤维化。2.袖状胃切除术后肝脏组织Nrf2/HO-1轴的蛋白表达水平升高,提示术后肝脏抗氧化反应增强,这可能是袖状胃切除术后NAFLD改善的分子机制之一。
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