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临床和实验研究表明，肥胖患者肝脏中过量的脂质堆积可导致肝细胞的内质网应激、线粒体功能紊乱和脂毒性等副作用，与代谢疾病的发生发展密切相关。在维持细胞能量稳态过程中，能量感受器-腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)具有重要作用，并调节细胞自噬的生成。我们的前期研究发现，4-氯-2，6-双毗啶双氧钒化合物(VOdipic-Cl)显著改善糖尿病动物的肝脏脂代谢，但其作用机制还不清楚。本论文主要研究了AMPK通路在VOdipic-Cl诱导的自噬对肝脏脂代谢的分子作用机制。 利用VOdipic-Cl处理高脂饲料诱导的C57BL6/J肥胖小鼠和棕榈酸钠诱导的大鼠原代肝细胞脂质积累模型，阐明其诱导肝脏自噬与脂代谢的关系。研究发现:(1)VOdipic-Cl显著降低肥胖小鼠血清游离脂肪酸和肝脏甘油三酯的水平，上调肝脏自噬相关蛋白LC3的表达，下调p62蛋白表达，升高肝脏激酶B1(LKB1)和AMPK的磷酸化水平;(2)VOdipic-Cl诱导原代肝细胞的自噬生成，促进AMPK磷酸化，上调脂滴表面的LC3表达水平，降低肝细胞内的脂质积累。以上结果提示,VOdipic-Cl激活LKB1/AMPK信号通路，诱导肝脏组织/细胞的自噬生成，降低肝组织和细胞内的脂质积累。 通过VOdipic-Cl分别处理AMPKα2-/-C57BL6/J小鼠和AMPKα1/α2敲低的HepG-2细胞，进一步明确AMPK通路调节VOdipic-Cl诱导自噬的分子机制。研究结果表明:(1)AMPKα2缺失显著降低VOdipic-Cl诱导的小鼠肝组织Alix、Atg5、Beclin-1、LC3和SIRT1的表达，升高p62蛋白表达，引起AMPKα1磷酸化;(2)AMPKα2缺失显著降低VOdipic-Cl诱导的小鼠肝脏脂滴表面的LC3和Rab7表达水平，抑制自噬小体包裹脂滴;(3)AMPKα1敲低显著降低VOdipic-Cl诱导的HepG-2细胞SIRT1、Alix、Atg5、Beclin-1和LC3的表达水平。而该作用在AMPKα2敲低的细胞中不明显。上述结果提示，AMPK亚基α1和α2均参与VOdipic-Cl诱导的自噬对脂质代谢的调节。总体而言，AMPK可能作为钒化合物治疗糖尿病脂代谢紊乱的药物作用靶点。