DEHP对高脂饮食大鼠肾脏功能的影响及机制研究

来源 :山西大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:yuanyuan814606754
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邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作为一种具有内分泌干扰特性的增塑剂,它的暴露对机体的发育毒性、遗传毒性、生殖毒性等广为人知,严重危害机体健康。研究发现,DEHP可引起子代肾脏损伤。另外,肥胖是慢性肾脏疾病的独立病因之一。鉴于此,本文通过灌胃染毒方法研究DEHP联合高脂饮食(HFD)对大鼠肾脏功能的影响及其机制,为进一步研究DEHP导致肾损伤的可能分子机制提供借鉴。
  在本论文中,将30只雄性SD大鼠随机分为5组,对照组饲以普通饲料,其余组喂以高脂饲料的同时,分别给予0、0.5、10和100mg/kgbw/dDEHP灌胃,共8周。为了研究DEHP联合高脂饮食对大鼠肾脏的影响,本文利用生化法和ELISA法测定了肾脏功能标记物水平,并用RT-PCR检测了相关基因mRNA表达水平。结果发现:(1)与对照组相比,所有剂量的DEHP暴露均可导致HFD大鼠体重和脂体比显著升高。同时与高脂组相比,100mg/kgbwDEHP使HFD大鼠肾重和肾体比显著增大;(2)100mg/kgbwDEHP组大鼠血清肌酐(Scr)和胱抑素-C(Cys-C)含量显著高于对照和高脂组,而相比于对照组和高脂组,10mg/kgbw和100mg/kgbwDEHP显著升高肾损伤分子(Kim-1)及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)的转录水平;(3)正常对照组及高脂大鼠肾小球及肾小管形态和结构清晰,均未见明显异常,100mg/kgbwDEHP致大鼠出现肾小球萎缩,囊腔增大,肾小管相对扩张,少量间质纤维化和间质炎性细胞浸润的病理学变化;(4)相对于对照组,100mg/kgbwDEHP暴露导致白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)mRNA转录水平均显著上调。
  为了研究DEHP联合HFD对大鼠肾脏影响的机制,本论文同时测定了肾素-血管紧张素(RAS)系统中信号通路活性和钠潴留相关基因mRNA表达水平。结果发现:(1)与对照组相比,DEHP导致大鼠体内甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量显著增加,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量显著降低。(2)与对照组和高脂组相比,血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素转换酶2(ACE2)表达水平无显著变化;100mg/kgbwDEHP引起HFD大鼠肾素(Renin)、血管紧张素2(AngⅡ)、醛固酮(ALD)含量和血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)mRNA表达水平显著升高,而血管紧张素1-7(Ang-1-7)含量与其受体Mas-1转录水平显著降低。(3)皮尔森相关分析表明血清TC、TG和LDC-C与Ang-1-7和Mas-1负相关,而LDL-C与肾脏AT1RmRNA和血清Renin呈正相关。(4)与对照组相比,DEHP显著提高了HFD大鼠肾脏钠通道蛋白α(ENaC-α)、钠钾ATP酶α1(ATP-α)、钠钾ATP酶β(ATP-β)、NHE-3和钠钾氯协同转运蛋白2(NKCC-2)的mRNA的表达水平,极显著降低了钠通道蛋白β(ENaC-β)的表达。
  综上所述,高脂饮食和DEHP的联合暴露可能促进了大鼠肥胖症的发生。100mg/kgbwDEHP组大鼠出现了肾小球萎缩、肾小管扩张和透明管型的病理学变化;该组肾脏重量、肾体比、Scr水平、血清Cys-C含量,NGAL和KIM-1mRNA相对表达量也显著高于对照及高脂组。同时与对照组相比,100mg/kgbwDEHP显著提高了大鼠炎症因子的转录表达。这些结果表明高剂量的DEHP联合高脂饮食致大鼠肾脏损伤。此外,RAS和肾脏水钠重吸收相关基因的转录结果表明,不同剂量DEHP暴露,均会导致高脂饮食大鼠RAS系统失衡和肾脏水钠重吸收环节增加。其中0.5mg/kgbwDEHP暴露可能是通过抑制ACE2-Ang-1-7-Mas1通路活性对肾脏功能造成损伤,而10mg/kgbw和100mg/kgbwDEHP暴露则是通过增加ACE-AngⅡ-AT1R通路活性,同时抑制ACE2-Ang-1-7-Mas1通路活性,从而对肾脏产生功能损伤。提示DEHP联合高脂饮食可引起大鼠血脂异常,钠潴留及RAS系统失衡,三者间相互影响,引发炎症反应,进而影响大鼠的肾脏功能失调。
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