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游离脂肪酸(FFAs)对胰岛β细胞的作用主要体现在影响胰岛β细胞分泌能力，还可造成胰岛素抵抗以及2型糖尿病。FFAs的短期作用能够促进糖刺激胰岛素分泌，但是FFAs的长期作用不仅可引起β细胞功能紊乱，降低胰岛素分泌，还可诱导β细胞凋亡和引起β细胞坏死，使β细胞数目减少，此作用被称为“脂毒性”。GPR40是脂肪酸受体家族的重要成员之一，GPR40信号转导和调节血糖平衡相关，正常情况下GPR40激动剂能增强糖刺激胰岛素分泌，维持血糖动态平衡。众多研究认为它与2型糖尿病发病密切相关，敲除小鼠胰岛β细胞上的GPR40可以保护小鼠不患高脂诱导的高胰岛素血症、脂肪肝变性、高甘油三脂血症、高血糖症、葡萄糖不耐症，而在胰岛β细胞上过表达GPR40的小鼠在高脂诱导下则迅速出现β细胞功能受损、高胰岛素原血症和糖尿病。因此，GPR40的小分子拮抗剂或许是拮抗β细胞脂毒性的潜在性药物之一。
我们在之前的实验中发现，DC260126是GPR40的一个特异性的小分子拮抗剂。而通过之后对其功能的研究发现，它在一定浓度范围内(0.1～1μM)能浓度依赖性的缓解棕榈酸诱导的小鼠胰岛β瘤细胞株MIN6细胞功能紊乱及凋亡。在对细胞内钙离子浓度水平以及胰岛素分泌实验的研究中发现，短期作用下DC260126能拮抗棕榈酸引发的细胞内钙流，而在棕榈酸的长期作用造成的细胞损伤下，DC260126能升高棕榈酸刺激产生的细胞内钙离子水平，恢复糖刺激胰岛素分泌(GSIS)，从而保护MIN6的功能；MTT、形态学染色以及流式细胞术检测结果显示DC260126能够抗棕榈酸诱导的MIN6细胞凋亡。进一步的分子机制研究发现，DC260126减弱了棕榈酸诱导的MIN6细胞caspase3/7的活性以及cleaved-caspase3蛋白表达的增加。在mRNA水平上棕榈酸能下调MIN6细胞中PDX-1、insulin等细胞发挥功能的关键基因的表达，另外还能下调GPR40基因的mRNA表达，增加iNOS、Egr-1基因mRNA水平的表达，而DC260126能恢复这些基因表达的改变。对某些蛋白表达的实验研究中发现，棕榈酸不仅能够抑制ERK和JNK的磷酸化，还可抑制Akt(Ser473)和FoxO1(Ser256)的磷酸化，而DC260126恢复了这些蛋白的磷酸化，使FoxO1出核调控下游的PDX-1从而发挥抗凋亡以及增强GSIS的作用。
另外在中国仓鼠卵巢癌细胞株CHO及CHO-GPR40上对细胞内钙离子浓度水平的研究发现，短期棕榈酸作用下，只有在CHO-GPR40细胞上，DC260126能拮抗其引发的细胞内钙流；而在棕榈酸的长期作用造成的细胞损伤下，也只有在CHO-GPR40细胞上，DC260126才能升高棕榈酸刺激产生的细胞内钙离子水平，这说明DC260126可能通过GPR40保护了棕榈酸长期作用对细胞的损伤。由于GPR40是否参与β细胞凋亡存在争议，我们研究了DC260126的抗凋亡机制中GPR40的作用。MTT以及caspase3/7实验表明，棕榈酸诱导的β细胞凋亡很有可能与GPR40相关，但或许因为CHO细胞缺少DC260126发挥保护作用的某些信号分子而使得其未能显示出保护作用。为了验证这个可能性，我们做了PDX-1在CHO-GPR40细胞中的表达实验，发现CHO细胞株中PDX-1无表达，而MIN6细胞株中PDX-1维持一个很高的表达水平。至于具体是否因为细胞缺少JNK-Akt-FoxO1-PDX-1信号通路之间的某些分子如FoxO1、PDX-1等，仍需要进一步的实验来验证。
综合以上的研究，我们可以得出结论：DC260126作为GPR40的一个新型小分子拮抗剂，能够保护棕榈酸诱导的MIN6细胞功能紊乱，且其分子机制与GPR40依赖性的信号通路相关，长期棕榈酸损伤下通过对GPR40的调控增强了细胞对外界刺激的反应能力，升高了细胞内钙离子水平，从而促进糖刺激的胰岛素分泌；DC260126也能抵抗棕榈酸诱导的MIN6细胞凋亡，其分子机制或许为GPR40-ERK、JNK-Akt-FoxO1-PDX-1途径，当然我们不排除其他途径参与的可能性，如iNOS-PDX-1途径、细胞内钙离子参与的凋亡途径等。另外，这些信号分子之间的具体偶联机制仍需进一步的研究。由此，我们认为，GPR40的小分子拮抗剂DC260126能拮抗β细胞脂毒性。