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目的:通过大鼠肝脏部分切除术（Partial hepatectomy,PHx）建立肝脏再生模型,应用气相色谱质谱仪（Gas Chromatography Mass Spectrometer,GC-MS）代谢组学技术来阐明PHx术后血液代谢谱变化规律,从代谢改变方面揭示PHx术后不同时间点的生物学事件;筛选出与肝脏再生相关的代谢标志物,在临床样本中完成验证,并探讨其临床应用价值。方法:1.本研究中共选用65只Sprague-Dawley（SD）大鼠,随机分为三组:Pre-PHx（即造模前,为正常对照组,5只）,PHx组（即模型组,30只）,Sham组（即假手术组,30只）。其中PHx组和Sham组大鼠分别于手术后30min,6h,24h,48h,72h以及168h处死,并在每个时间点采集大鼠的血液及肝脏等生物样本（5只/组/时间点）,通过HE染色和透射电镜观察肝组织形态及超微结构改变,结合生化指标改变评估价PHx术后肝损伤,通过记录肝重/体重比值、检测细胞增殖核抗原（proliferating cell nucleus antigen,PCNA）和Ki67的表达评估肝脏再生情况。2.血浆用于GC-MS检测,应用主成分分析（Principal Component Analysis,PCA）,偏最小二乘法判别分析（Partial Least Squares Discriminant Analysis,PLS-DA）和正交偏最小二乘法判别分析（Orthogonal Partial Least Squares Discriminant Analysis,OPLS-DA）等进行多元统计分析,筛选PHx组与Sham组之间总体差异代谢物质及术后不同时间点的代谢变化,并分析其代谢通路。3.将PHx组按照肝细胞增殖活跃程度分为三个亚组（30min-6h组、24h-48h组和72h-168h组）,而后将代谢数据根据三个亚组再次进行PLS-DA、OPLS-DA分析,筛选出与肝脏再生相关的候选代谢标志物,通过受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic,ROC）评价其预测效能;收集临床患者行肝切除术前及术后血清,以酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）法检测代谢标志物含量,结合患者各项临床指标探讨其临床应用价值。结果:1.大鼠PHx术后发生一系列与损伤和再生相关的改变,PHx术后出现轻微的肝损伤,从术后6h开始,谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase,AST）、谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）、总胆红素（Total bilirubin,TBIL）、白蛋白（Albumin,ALB）出现显著改变,术后24h时AST、ALT达到最高（55.11±11.69 IU/L和79.54±31.65 IU/L）,ALB降至最低（27.86±1.53 g/L）,随后逐渐恢复正常,至术后168h时均恢复至正常水平。大鼠PHx术后肝重/体重比值逐渐增加,至术后168h时与Sham组无差异;免疫组化染色和western blot结果显示在PHx术后24h PCNA染色阳性细胞比率（37.90±3.04%）以及肝脏PCNA蛋白表达显著增高,48h阳性细胞比率（55.02±9.72%）及蛋白表达量均达到最高,72h开始下降,至术后168h时降至正常水平;Ki67免疫组化染色表现出同样的变化趋势,术后24h阳性染色比率（29.27±2.39%）增高,48h到最高（41.79±12.06%）,72h开始下降,至术后168h降至正常。2.通过GC-MS检测,我们共鉴定出代谢物质186种。基于多变量统计分析、VIP值（Variables of Importance in the Project,差异权重贡献值）及P＜0.05我们筛选出34种差异代谢物质,富集于精氨酸和脯氨酸代谢、氨酰基-t RNA的生物合成、半胱氨酸和蛋氨酸代谢等代谢相关通路。此外,PHx术后代谢谱变化呈现出与时间相关的动态变化趋势,与Sham组相比较,PHx组差异代谢物改变多集中在24h及以内,其中以24小时差异代谢物最多。3.根据肝细胞增殖活跃程度将PHx组分为三个亚组（30min-6h组、24h-48h组和72h-168h组）,PLS-DA和OPLS-DA分析发现三个亚组之间可以很好地区分开,且亚组内样本相互聚集;通过三个亚组间两两比较,基于OPLS-DA模型中的VIP值及P＜0.05筛选出差异代谢物,将这些代谢物与PHx组与Sham组之间的34种差异代谢物进行匹配,进而筛选出7种代谢物质可作为与肝脏再生相关的候选代谢标志物（1,5-脱水葡萄糖醇、赤酮酸、丙氨酸丙氨酸、1,3-二羟基吡啶、甘油酸、β-谷氨酸和假尿苷）。通过ROC曲线分析发现,7种代谢物质中仅有1,5-脱水葡萄糖醇在区分不同组别时有较好的预测效能（AUC＞0.8）（PHx vs Sham:AUC=0.868;24h-48h vs 30min-6h:AUC=0.82;24h-48h vs 72h-168h:AUC=0.84）,PHx术后24h-48h肝细胞增殖最为活跃,此时1,5-脱水葡萄糖醇降至最低,1,5-脱水葡萄糖醇降低可作为预测肝脏再生过程中肝细胞增殖相关代谢标志物。收集52例临床患者在行肝切除术前后的血清样本,通过ELISA检测血清1,5-脱水葡萄糖醇含量,与术前相比较（105.10±22.42μg/m L）,肝切除术后其血清含量显著下降（93.03±17μg/m L）（p＜0.05）,术后第1天1,5-脱水葡萄糖醇和血小板计数水平降低是影响患者住院时间的危险因素,logistic多因素回归分析显示可以较好地预测患者住院时间是否超过10天（AUC=0.833）。结论:根据大鼠PHx模型术后肝细胞增殖情况,术后30min至168h大致可分为3个阶段:30min-6h为肝脏再生的初期,48h肝细胞增殖达高峰,至168h肝细胞增殖已基本恢复至正常水平。大鼠PHx术后血浆代谢物质发生剧烈改变,共筛选出34种差异代谢物,主要富集在精氨酸和脯氨酸代谢、氨酰基-t RNA的生物合成、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、嘧啶代谢等通路;其中,1,5-脱水葡萄糖醇是与肝脏再生过程肝细胞增殖相关的代谢标志物,临床患者行肝切除术后血清1,5-脱水葡萄糖醇水平降低可预测患者术后住院时间。