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第一部分.应用基于细胞测定法检测患者血清AQP4自身抗体及其在相关疾病的分布目的:观察水通道蛋白4(AQP4)抗体和自身抗体在视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)及其相关疾病多发性硬化(MS)和临床孤立综合征(CIS)、非器官特异性自身免疫疾病(NOSA)等疾病的分布,评价AQP4抗体及自身抗体对NMOSD的诊断价值。方法:收集344例患者,包括NMOSD104例、MS59例、CIS45例、系统性红斑狼疮(SLE)52例、干燥综合征(SS)22例及其他神经系统疾病(OND)(如脑梗死、脊髓梗死、脑炎、面神经炎等)62例的临床资料。使用基于细胞的间接荧光免疫法检测患者血清AQP4抗体。比较各组患者的人口学分布和发病资料、AQP4抗体阳性率、首发索引事件、自身抗体及补体的分布。使用ROC曲线分析评价AQP4抗体和自身抗体对NMOSD的诊断价值。结果:NMOSD组AQP4抗体阳性率(91.3%)明显高于SS组(4.5%)和SLE组(3.8%)(P=0.00)。MS组、CIS组和OND组均未检出血清AQP4抗体(P=0.00)。而NMOSD患者的抗核抗体阳性率,明显低于SS组(95.5%)和SLE组(92.3%)(P=0.00)。36例:NMOSD患者的抗Ro52抗体阳性率(34.6%),低于SS组(95.5%)(P=0.00)。27例NMOSD患者的抗SSA抗体阳性(26%),明显低于SS组(95.5%)和 SLE 组(61.5%)(P=0.00)。9 例 NMOSD 患者的抗 SSB 抗体阳性(8.7%),低于SS组(40.9%)和SLE组(25%)(P=0.00;P=0.01)。血清AQP4抗体曲线下面积(Area Under the Curve AUC)为 0.95 P=0.00)。血清抗 Ro52 抗体 AUC 为0.6(P=0.00)。而其他自身抗体对于NMOSD诊断的特异性和敏感性AUC均无统计学差异。结论:自身抗体与AQP4抗体广泛存在于NMOSD患者中。尤其是AQP4抗体和抗RO52抗体,对于诊断NMOSD有较高敏感性和特异性。第二部分视神经脊髓炎谱系疾病合并自身抗体相关性研究目的:观察伴或不伴AQP4抗体和自身抗体NMOSD的临床资料,分析各组疾病的临床特征。方法:将收集的104例NMOSD患者根据AQP4抗体及自身抗体检测结果将NMOSD患者分为4组:AQP4抗体(-)自身抗体(-)组(双阴组)、AQP4抗体(+)自身抗体(-)组(AQP4抗体单阳组)、AQP4抗体(-)自身抗体(+)组(自身抗体单阳组)和AQP4抗体(+)自身抗体(+)组(双阳组)。AQP4抗体(-)自身抗体(+)组个数为零。比较各组疾病患者的性别比例、发病年龄、首发索引事件、复发次数、年复发率、高峰和末次随访EDSS评分、达到EDSS6分时间、临床表现(症状和体征)、血清自身抗体、补体、甲状腺功能及相关抗体、脑脊液改变、MRI检查病灶损害部位、VEP改变、药物治疗情况等。应用Kaplan-Meier曲线分析AQP4抗体合并/不合并自身抗体的NMOSD首次复发和残障进展到EDSS 6分的累积概率生存函数。结果:1、双阳组患者共56例,性别构成比约1:13,与单阳组(11/28)比较(P=0.00)。单阳组患者首次复发间隔时间为6(1-52)月,短于双阴组24(2-79)月、双阳组5(8-120)月(P=0.02;P=0.03)。单阳组患者首次发作后一年复发率为71.8%,高于双阴组(33.3%)和双阳组(50%)(P=0.03;P=0.03)。双阴组患者年复发率平均数为0.35,间距为0.22-0.52,低于单阳组0.67(0.13-4)和双阳组0.59(0.11-2.4)(P=0.05;P=0.03)。单阳组患者末次随访的EDSS评分平均数为2.99,间距为0-8.5,高于双阳组2.01(0-5)分(P=0.01)。同样单阳组患者的高峰期与末次随访EDSS的差异为2.23,间距为0-6.5,小于双阳组3.27(0-6)(P=0.00)。2、双阴组患者的脑脊液葡萄糖测定平均值为3.8mmol/L,间距为(2.6-5.3)mmol/L,高于单阳组和双阳组患者(P=0.05;P=0.01)。3、双阳组患者甲状腺球蛋白抗体水平中位值为3.6(0.1-2523)IU/ml,明显高于单阳组(P>0.02)。双阳组患者C3水平平均值为0.88(0.37-1.26)g/L,低于单阳组的1.01(0.7-1.77g/L)(P=0.01)。双阳组患者 C4 水平平均值为 0.15(0.03-0.27)g/L,低于单阳组的 0.21(0.07-0.71)g/L(P=0.01)。4、双阳组患者的抗核抗体阳性率(82.1%),高于双阴组(0%)和单阳组(0%)(P=0.00;P=0.00)。双阳组患者的抗Ro52抗体阳性率(64.3%),高于双阴组(0%)和单阳组(0%)(P=0.00;P=0.000)。双阳组患者的抗SSA抗体阳性(48.2%),高于双阴组(0%)和单阳组(0%)(P=0.00;P=0.000)。9例双阳组患者的抗SSB抗体阳性(16.1%),高于单阳组(0%)(P=0.00)。5、双阴组患者中,3例(44.4%)表现为头痛,频率高于双阳组(10.7%)(P=0.01)。双阳组患者中,18例(32.1%)表现为眼痛,频率高于单阳组(10.3%)(P=0.01)。6、双阴组NMOSD患者未见头颅M:RI存在异常病灶(0%),明显低于单阳组(46.2%)、双阳组(46.4%)的患者(P=0.02;P=0.01)。7、其中33.3%单阳组NMOSD患者应用静脉丙种球蛋白针,频率高于双阳组(14.3%)的患者(x2=4.84,P=0.03)。8、生存曲线分析显示双阳组患者残障进展到EDSS6分的累积概率明显低于其他两组患者(x2=14.593,P=0.001)。9、生存曲线分析提示单阳组首次复发的累积概率高于其他两组(x2=7.627,P=0.022)。结论:血清AQP4抗体阳性非合并自身抗体NMOSD患者,其复发风险、残障累积均较其他组高。血清AQP4抗体阳性的NMOSD患者,无论有无合并自身抗体,其年复发率明显升高,其颅内病灶较血清AQP4抗体阴性的患者常见。第三部分视神经脊髓炎谱系疾病合并非器官特异性自身免疫性疾病的相关性研究目的:比较伴和不伴非器官特异性自身免疫性疾病(NOSA)的NMOSD的临床特征,探讨进展为NMOSD合并NOSA的影响因素。方法:将收集104例NMOSD患者根据是否合并NOSA分为2组:NMOSD不合并NOSA组(简称NMOSD组)和NMOSD合并NOSA组(简称NMOSD+NOSA组)。比较两组相关资料(同第二部分)。应用多因素logistic回归分析筛选进展为NMOSD+NOSA的危险因素。使用ROC曲线分析评价AQP4抗体和自身抗体对NMOSD+NOSDA的诊断价值。结果:1、NMOSD+NOSA组患者共22例,性别构成中男性0例,女性22例,构成比约0:22,与NMOSD组(16/66)比较(P=0.02)。NMOSD+NOSA组患者末次随访的EDSS评分平均数为1.48,间距为0-4,低于NMOSD组的2.7(0-6.5)分(t=583.5,P=0.01)。NMOSD+NOSA组患者首次索引事件中,2例极后区症状如恶心呕吐、呃逆等,频率为9.1%,低于NMOSD组的13.4%(P=0.02)。2、各组NMOSD患者脑脊液压力、白细胞数、蛋白水平、氯化物水平、葡萄糖水平、IgG指数、24小时鞘内合成率比较(P>0.05)。3、NMOSD+NOSA组患者T4水平中位值为 10.27(4.15-16)pmol/L,高于NMOSD组0.9(0-2509)pmol/L(P=0.02)。NMOSD+NOSA组患者C3、C4均低于NMOSD组(P=0.02)。4、NMOSD+NOSA组患者的抗核抗体、抗Ro52抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗dsDNA抗体阳性率均高于NMOSD组(2.4%)(P=0.02)。5、NMOSD+NOSA组患者中眼痛、眼干、口干、皮肤红斑、关节痛、脱发、口腔溃疡、肾病的发生率均明显高于NMOSD组(P=0.00)。6、5例NMOSD+NOSA组患者(22.7%)头颅MRI发现大脑半球深部、皮质下白质病变,频率高于NMOSD(4.9%)组(P=0.02)。7、22.7%的NMOSD+NOSA组患者应用羟氯喹,频率高于NMOSD组(0%)(P=0.00)。22.7%的NMOSD+NOSA组患者应用环磷酰胺,频率高于NMOSD组(1.2%)(P=0.00)。8、多因素logistic回归分析显示抗SSA抗体和抗Ro52抗体等变量存在统计学意义,抗SSA抗体和抗Ro52抗体可能是进展为NMOSD+NOSA的危险因素(P=0.00)。9、血清抗SSA抗体AUC为0.88,具有显著统计学意义(P==0.00,95%CI 0.79-0.97)。血清抗Ro52抗体AUC为0.86,具有显著统计学意义(P=0.00,95%CI 0.77-0.94)。结论:NMOSD合并NOSA患者具有与各自疾病相关的体征/症状,其末次神经功能残障累积较单纯NMOSD组患者低。自身抗体对于诊断NMOSD+NOSA有较高敏感性和特异性,尤其是抗SSA抗体和抗Ro52抗体,可能是进展为NMOSD+NOSA的危险因素。