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目的研究组蛋白乙酰化改变对抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)中CYP2E1(cytochrome P450 2E1)表达差异的影响。方法主要从细胞和人群两方面进行研究。人群研究中,收集2016年7月至2016年12月唐山市结核病医院确诊的初治患者的临床资料及血液标本,将符合条件的病例分别纳入肝损伤组和非肝损伤组。采用Elisa方法检测患者血清中的CYP2E1含量,利用χ~2检验或t检验判断人群资料、CYP2E1含量是否具有组间差异;利用Pearson相关分析判断CYP2E1含量与ALT、AST之间是否相关。细胞研究中,将异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、两药联合、三药联合稀释成不同浓度梯度,作用肝细胞24h,选择细胞存活率在80-85%的药物浓度。确定药物浓度后分别在加药6h、24h、48h后检测CYP2E1 mRNA,6h即出现CYP2E1 mRNA增加,所以确定加药时间为6h。采用比色法检测细胞培养液中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性;采用HE染色法观察细胞形态;Elisa法检测肝细胞组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性及JNK蛋白含量;采用Western blot方法检测乙酰化组蛋白H3K56、H4K5及CYP2E1蛋白含量;荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测CYP2E1 mRNA、JNK mRNA表达变化;ChIP方法检测CYP2E1基因启动子区组蛋白H3K56、H4K5乙酰化水平改变。结果人群研究:与非肝损伤患者血清中CYP2E1蛋白表达水平相比,ADLI患者血清中CYP2E1蛋白表达水平升高,差异具有统计学意义(P<0.05),并与肝功能指标ALT、AST分别呈正相关。实验研究:与对照组相比异烟肼组HAT活性降低,HDAC活性升高,乙酰化H3K56、H4K5降低(均P<0.05),利福平、两药联合、三药联合组HAT活性降低,HDAC活性升高,吡嗪酰胺HAT活性不变,HDAC活性升高,各药物组乙酰化H3K56、H4K5均升高,CYP2E1、JNK的mRNA和蛋白均增加,ALT、AST活性增加(均P<0.05),细胞出现长梭形、三角形,数量减少;与药物组相比药物加乙酰化酶抑制剂Garcinol组HAT活性均降低,乙酰化H3K56、H4K5降低,药物加去乙酰化酶抑制剂TSA组HDAC活性均降低,乙酰化H3K56、H4K5升高,药物加抑制剂组均出现CYP2E1、JNK的mRNA和蛋白减少,ALT、AST活性降低(均P<0.05),长梭形细胞减少;与对照组相比Garcinol组HAT活性降低,TSA组HDAC活性降低(均P<0.05),其余指标无差异。各药物组之间比较结果,与各单药组相比两药联合组、三药联合组HAT活性升高,HDAC活性降低,乙酰化H3K56增加,CYP2E1、JNK的mRNA和蛋白增加,ALT、AST活性增加(均P<0.05)。结论结核病患者血浆中CYP2E1蛋白与ADLI密切相关,其表达量在ADLI患者血浆中显著上调,其机制与抗结核药物引起肝细胞组蛋白乙酰化改变有关。