【摘 要】
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本论文由两部分组成,第一部分为天然产物体外逆转肿瘤多药耐药活性筛选及新克罗烷型二萜、假白榄烷型二萜和续随子烷型二萜逆转肿瘤多药耐药的作用机制初探;第二部分为炮制的蜘蛛香对小鼠镇静催眠和促消化作用的影响。第一部分研究中,我们通过体外肝癌多药耐药细胞模型,对从半枝莲、甘遂、昆明山海棠、蜘蛛香、白刺花和东紫苏等药用植物中分离获得的162个单体化合物进行了逆转肿瘤多药耐药活性的筛选,发现具有逆转肿瘤多药耐
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本论文由两部分组成,第一部分为天然产物体外逆转肿瘤多药耐药活性筛选及新克罗烷型二萜、假白榄烷型二萜和续随子烷型二萜逆转肿瘤多药耐药的作用机制初探;第二部分为炮制的蜘蛛香对小鼠镇静催眠和促消化作用的影响。第一部分研究中,我们通过体外肝癌多药耐药细胞模型,对从半枝莲、甘遂、昆明山海棠、蜘蛛香、白刺花和东紫苏等药用植物中分离获得的162个单体化合物进行了逆转肿瘤多药耐药活性的筛选,发现具有逆转肿瘤多药耐药活性的化合物25个,结构类型主要包括:新克罗烷型二萜、假白榄烷型二萜、续随子烷型二萜和沉香呋喃型倍半萜等。从半枝莲中分离得到的新克罗烷型二萜的化合物1、2、3和6,以及从金刚纂中分离得到的续随子烷型二萜化合物41和42均可以明显逆转HepG2/Adr细胞对阿霉素(Adr)的耐药性,其逆转倍数(RF)值为14.04至39.42;蛋白质印迹实验表明,与HepG2敏感株相比,HepG2/Adr耐药细胞P-糖蛋白(p-gp)表达显著提高,可能是其产生耐药性的主要因素;荧光结果显示,该系列化合物能够明显促进Adr在HepG2/Adr细胞中的积累;但化合物不影响p-gp的表达。以上结果显示以上化合物可能是通过抑制p-gp的外排功能来逆转肿瘤细胞耐药性的。从甘遂中分离得到的假白榄烷型二萜化合物38和39,可以逆转HepG2/Adr细胞对阿霉素的耐药,RF为68.42和23.62。高内涵实验证明化合物38和39可以促进HepG2/Adr细胞中Adr和RHO 123的积累;当化合物单独或与Adr共同处理细胞时,其不会影响p-gp的表达;但是,其增加了ATP的消耗,提示其激活p-gp ATPase的活性。说明化合物38和39是p-gp的有效底物,其可能是通过竞争结合抗肿瘤药物的结合位点从而发挥逆转肿瘤耐药作用的。另外,化合物38还能够抑制巨噬细胞中LPS诱导的NO和IL-6的产生;i NOS的表达也受到明显的抑制,但COX-2蛋白的表达却被明显上调,结果表明化合物38还具有对免疫细胞的调节作用。第二部分研究了炮制蜘蛛香对小鼠催眠和消化的影响。蜘蛛香对小鼠镇静催眠的影响的研究中,采用翻正反射法测定小鼠睡眠时间,观察不同溶媒(水相和油相)条件下,蜘蛛香生品和炮制品对正常小鼠的镇静催眠作用。结果显示,不同溶媒条件下,蜘蛛香炮制前后均能提高小鼠入睡率。水相组,与生品相比较,炮制后入睡率提高10%;而在油相组中效果更为显著,炮制后入睡率提高20%。在延长睡眠时间和缩短入睡时间方面,水相组,炮制后睡眠时间由生品的16.10±4.6 min提高到25.18±6.25 min,差异具有显著性(P<0.05);油相组,蜘蛛香炮制前后无显著性差异。可见,溶媒条件不同影响了蜘蛛香生品和炮制品的药效作用。蜘蛛香对小鼠消化功能的影响的研究中,我们重点研究了蜘蛛香生品和炮制品对小鼠胃内容物残留率和小肠推进率的影响。采用营养性半固体糊灌胃法观察了各实验组小鼠胃排空和小肠推进的情况,与空白组(0.91±0.14)比较,吗丁啉组(0.51±0.12)及蜘蛛香炮制品低(0.52±0.78)、高(0.66±0.12)剂量组小鼠胃残留率降低,差异具有显著性(P<0.05);与空白组(0.50±0.13)比较,各给药组均可促进小肠推进,其中炮制品低(0.92±0.07)、高(0.94±0.07)剂量组促进小肠推进作用显著优于吗丁啉组(0.58±0.08)和香果健消片组(0.67±0.15),差异具有显著性(P<0.05),进一步证实炒焦在蜘蛛香促消化方面起到了关键作用。
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